Xây dựng qui trình sản xuất niclosamid

uyền bệnh kinh niên bilharzia). Từ những thiệt hại trên với nông nghiệp và tác hại lớn với sức khỏe cộng đồng mà từ lâu con người đã tìm cách không chỉ điều trị bệnh mà còn tiêu diệt chúng. Lúc đầu đồng sunfat được dùng để tiêu diệt sán; sên và sên trần như vật trung gian truyền sán cho người và động vật nhưng tác nhân này không có hiệu quả nhiều. Sau đó người ta dùng 5,5’-dibrom-salixylic và pantaclophenol,tuy nhiên muốn phát huy hiệu quả phải dùng nồng độ cao.Vấn đề đưa ra là phải nghiên cứu phát minh ra một loại thuốc để đẩy lùi bệnh sán, đặc biệt là các loại sán kí sinh trùng ở ngừơi và động vật. Từ ngày 21-10-1959 một phát minh có ý nghĩa lớn về một loại hoạt chất có tác dụng hữu hiệu chống lại bệnh do kí sinh trùng sán đã được đưa ra. Đó là một loạt những dẫn chất của 2-hidroxi-benzoic-anilit. Trong đó niclosamide (tên khoa học là 2’,5, dichloro-4’-nitrosalicylanilide) là một trong những dẫn chất có tác dụng hiệu quả. Niclosamide được tổng hợp đầu tiên vào năm 1959 và hiện nay vẫn được sử dụng như một loại thuốc có tác dụng hữu hiệu và chọn lọc trên sán dây như sán bò (tanenia saginata), sán lợn (T. solium), sán cá(Diphyllobothrium lactum) và còn dùng điều trị sán lá do Hymenolepis nana mà trẻ em hay mắc. Hiện nay ở nước ta niclosamide được sử dụng với biệt dược Yomesan, Tremedin, Phenasal và được bào chế dưới dạng viên nén 500mg. Thuốc có tác dụng ức chế quá trình trao đổi chất của sán, ngăn cản quá trình photphoryl- oxi hóa của sán và tiêu diệt sán. Tuy niclosamide là một loại thuốc được sử dụng rộng rãi ở nước ta và đã được tổng hợp từ lâu trên thế giới nhưng hiện nay nước ta vẫn chưa tổng hợp được. Chính vì vậy mà trong phạm vi đồ án môn họcem đã được giao nhiệm vụ xây dựng qui trình sản xuất niclosamide. Với sự hướng dẫn và chỉ bảo tận tình của thầy giáo, PGS, TSKH Phan Đình Châu em đã nghiên cứu, tìm hiểu và mạnh dạn đưa ra một phương pháp phù hợp với điều kiện, trình độ công nghệ để xây dựng lên một qui trình sản xuất niclosamide phục vụ cho việc sản xuất thuốc điều trị bệnh sán nói riêng và ngành công nghiệp hóa dược nói chung. Đồ án của em gồm hai phần: Phần 1: Tổng quan. Phần 2: Đề xuất qui trình sản xuất niclosamide. Phần I: Tổng quan. I.1. Tên, tính chất lí, hoá, tác dụng dược lý của Niclosamide. I.1.1. Các loại tên và công thức của niclosamide. [1] - Tên riêng: niclosamide. - Tên khoa học: + 2’,5- dicloro-4’-nitrosalixylanilit. + 5- cloro-N (2’-cloro-4’- nitrophenyl ) salixyamit. + 5- cloro salixyloyl-( o-cloro-p- nitroanilin). + N-(2’-cloro-4’- nitrophenyl)- 5 clorosalixylamit. - Công thức cấu tạo. - Công thức nguyên: C13H8Cl2N2O4 - Khối lượng mol phân tử M= 327,13 - Thành phần phần trăm các nguyên tố: C 47,73%; H 2,46%; Cl 21,68%; N 8,57%; O 19,56%. - Các biệt dược: [2] Anti-tenia (Uranium,TR-izmit); Cestosda( Bayer); Davermin(Chinoin,Budapest); Defaten(dif-dogu,Istanbul); Lintex(Bayer); Niclocide(Miles Pharm, USA); Phenasal; Radeverm( Đức); Tamox(Hàn Quốc); Tepacide(Thái Lan); Vermitin; Teniarene( A.M.S.A); Tenisid( Liba, Istabul); Tredemine(Roger Bellon,Neuilly); Yomesan( Bayer). I.1.2. Tính chất vật lý của niclosamide: [1] - Niclosamide có dạng tinh thể màu vàng nhạt. - Độ chảy: 230oC - Thực tế không tan trong nước, tan ít trong etanol, cloroform, ete. I.1.3. Tính chất hoá học: [3] Hoá tính của niclosamide gây ra bởi nhóm chức phenol, chức amin, nhóm nitro và của nhân thơm. - Do nhóm chức OH của phenol mà niclosamide tan được trong các dung dịch kiềm, tác dụng được với dung dịch sắt (III) clorit cho muối phức có màu, dễ tham gia vào phản ứng thế vào vị trí số 3, dễ bị oxi hoá có màu (đặc biệt trong môi trường kiềm hay có ánh sáng). Những tính chất này được ứng dụng trong việc định tính , bảo quản niclosamide và định lượng niclosamide bằng phương pháp đo kiềm trong môi trường khan (dung môi: dimetylformamit, dung dịch chuẩn: tetrabutylamoni hidroxit, chỉ thị đo thế). - Nhóm chức amit làm cho niclosamide dễ bị thuỷ phân giải phóng axit 5-clorosalixylic và 2- cloro-4- nitroanilin (đây là hai nguyên liệu đầu dùng tổng hợp niclosamide Trong dược điển quy định niclosamide không được chứa hai tạp chất trên. Dựa vào hai chất này có thể định lượng hay định tính niclosamide. Axit 5- clorosalixylic được xác định bằng thuốc thử sắt(III) clorit, còn 2- cloro-4- nitroanilin được xác định bằng phản ứng tạo phẩm màu azo. - Nhóm nitro: Khử hoá thành nhóm amin thơm rồi định tính bằng phản ứng tạo phẩm màu azo hoặc định lượng bằng phép đo nitrit. - Nhân thơm làm cho niclosamide hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại, ứng dụng để định tính, định lượng niclosamide bằng phương pháp hấp thụ tử ngoại. I.1.4. ứng dụng của niclosamide: [1] Dùng làm thuốc trị các loại sán lớn: sán bò, sán lợn, sán cá, sán lùn. I.1.5. Tác dụng dược lí của niclosamide: [4] - Niclosamide, là thuốc chống giun sán có hiệu quả cao trên sán bò (Taeniasagitata), sán lợn (T. solium), sán cá (Diphyllobothrium lactum) và sán lùn (Hymenlepisnana). - Cơ chế tác dụng của thuốc: niclosamide tác dụng tại chỗ do tiếp xúc trực tiếp trên đầu sán. Thuốc can thiệp vào sự chuyển hoá năng lượng của sán có thể do ức chế sự sản sinh ra adrenosin triphotphat (ATP) ở ti lạp thể. Thuốc cũng ứ chế sự thu nhận glucóe của kí sinh vật. Kêt quả là đầu sán và các đoạn liền kề bị chết. Toàn bộ sán không giữ lại được trong ruột và bị tống ra ngoài theo phân cả con hoặc thành các đoạn nhỏ. - Dược động học của niclosamide còn chưa được biết rõ. Nói chung thuốc được hấp thụ không đáng kể qua ruột và tác dụng diệt sán xảy ra ở ruột. - Chỉ định: Niclosamide được dùng khi bị nhiễm sán bò, sán cá, sán lợn, sán lùn.Thuốc tống sán ra khỏi ruột. Thuốc không có tác dụng trong trường hợp bị ấu trùng sán dây hoặc ấu trùng sán Echinocccus do các Teaniasolium, Echinôcccus multilocularis hoặc E.granulosis kí sinh ở các mô ngoài ruột. Niclosamide cũng có tác dụng lên sán lợn nhưng không có tác dụng đối với trứng của các loại sán này do đó có thể có nguy cơ nhiễm bệnh ấu trùng sán lợn, vì vậy trong trường hợp này nên dùng thuốc praziquantel. - Chống chỉ định: Người quá mẫn cảm với thuốc niclosamide. Trong thời gian dùng thuốc không được uống rượu. - Dạng thuốc: viên nén 500mg. - Liều lượng và cách dùng: Viên thuốc nên nhai rồi nuốt với một ít nước sau bữa ăn sáng. Đối với trẻ nhỏ nên nghiền ra, trộn với một ít nước rồi cho uống. +Trường hợp sán bò, sán cá, sán lợn: Người lớn : 2g vào buổi sáng. Trẻ em 11- 34 kg: 1g vào buổi sáng. Trẻ em > 34 kg : 1.5 kg vào buổi sáng. + Trường hợp nhiễm H.nana: Người lớn : 2g/lần trong 7 ngày liên tiếp. Trẻ em 11- 34 kg: Ngày đầu dùng 1 lần 1g. Sau đó mỗi ngày một lần 0.5g trong 6 ngày liên tiếp. Trẻ em > 34 kg: Ngày đầu dùng 1 lần 1.5 kg. Sau đó mỗi ngày 1 lần 1g trong 6 ngày. Khi bị nhiễm sán thường có rất nhiều niêm dịch ruột nên lúc dùng thuốc cần uống nhiều dịch quả chua để hoà loãng và loại bỏ niêm dịch, tạo điều kiện cho thuốc tiếp xúc nhiều hơn với sán. Khi bị táo bón, cần làm sạch ruột trước khi điều trị. Không cần phải có chế độ ăn uống gì đặc biệt. Nếu sau khi dùng thuốc, muốn tống sán ra nhanh hơn và nguyên con cần dùng thuốc tẩy muối có tác dụng mạnh như natrisunfat hoặc magiesunfat, 2 giờ sau khi dùng (hoặc sau khi dùng liều cuối cùng trong trường hợp nhiễm H.nana). Dùng thuốc tẩy sẽ làm cho phân lỏng và sán xổ dễ hơn. Nếu không tẩy, sán sẽ bị tống ra ngoài thành mảnh hoặc đoạn vào những ngày sau. Nhờ sự tiêu một phần do enzim nên chẳng bao lâu sẽ không nhận ra được đầu sán ở phân thậm chí có dùng thuốc tẩy. Rồi sau đó sẽ không thấy các đoạn sán hoặc trứng sán ở phân nữa. Chỉ khi bị tái nhiễm với T.saginata hoặc T.solium, những đoạn sán mới hoặc trứng sán sẽ có thể thấy trong phân sau 3 tháng. Trong nhiễm sán lùn chỉ 14 ngày sau đầu sán còn sống sót sẽ phát triển rất nhanh thành sán trưởng thành, rồi chỉ sau khoảng 10 ngày sẽ thấy trứng sán trong phân. - Tương tác thuốc: Niclosamide có thể tương tác với rượu làm cho sự hấp thu thuốc tăng lên. Vì vậy không được dùng rượu trong khi điều trị. - Độ ổn định của thuốc và bảo quản: Để ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng. - Những chú ý khi dùng thuốc: + Khi mang thai, việc dùng thuốc phải hết sức thận trọng, đặc biệt trong 3 tháng đầu. Nói chung thuốc dùng được cho người mang thai, nhưng không dùng khi bị nhiễm sán lợn vì có nguy cơ bị nhiễm ấu trùng sán lợn. + Tác dụng không mong muốn (ADR): Niclosamide nói chung không gây tác hại đáng kể: chỉ gây nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy. Có thể gặp trường hợp ban đỏ và ngứa nhưng rất hiếm. Cách xử trí tác dụng không mong muốn: Không dùng phối hợp với các thuốc gây nôn để tránh trứng trào ngược từ ruột lên, gây bội nhiễm. + Việc dùng niclosamide khi bị nhiễm sán lợn có nguy cơ nhiễm bệnh ấu trùng sán lợn. Để tránh nguy cơ này, sau khi dùng niclosamide 2 giờ phải dùng thuốc tẩy muối. Việc tống các đoạn sán ở phía dưới chứa đầy trứng sán trưởng thành ra ngoài phải làm càng nhanh càng tốt. Khi tẩy trứng sán ra ngoài phải hết sức tránh trứng dính vào tay, vào miệng người bệnh vì sẽ dẫn đến bệnh ấu trùng sán lợn rất nguy hiểm. I.2. Các phương pháp tổng hợp: Phương pháp duy nhất để sản xuất niclosamide là thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5- cloro-salixylic axit với 2- cloro-4- nitroanilin với sự có mặt của PCl3 hoặc POCl3 trong các dung môi khác nhau: I.2.1. Phương pháp 1: [5] Trong đó: * Axit 5- clorosalixylic được điều chế bằng phản ứng cloro hoá axit salixylic với khí clo có mặt xúc tác FeCl3: * 2- cloro-4- nitroanilin được điều chế từ 2- cloro- 4- nitroaxetanilit: I.2.2. Phương pháp 2: [5],[6]. I.2.3. Phương pháp 3: [7, 71-72] I.3. Công nghệ sản xuất: Có 3 ccong nghệ đưa ra để thực hiện phản ứng ngưng tụ axit 5 – clorosalixylic và 2 – cloro – 4 – nitroanilin. I.3.1. Công nghệ 1: [ 5 ]. Cho từ từ PCl3 vào dung dịch xylen sôi có chứa axit 5- clorosalixylic và 2- cloro-4- nitroanilin với tỉ lệ mol như nhau. Đun tiếp trong 3 giờ. Để nguội, tinh thể niclosamid kết tinh được tách ra và lọc bằng cách hút. Tinh thể thô được kết tinh lại bằng etanol thu được niclosamid tinh khiết. I.3.2. Công nghệ 2: [ 5 ], [ 6 ] Hỗn hợp gồm 346 gam axit 5-clorosalixylic và 346 gam 2-cloro-4- nitroanilin dưới dạng huyền phù trong clorobenzen được đun nóng tới 1400C, sau đó nhỏ từ từ cho đến hết 64 ml photpho triclorit vào hỗn hợp huyền phù trên. Đun hỗn hợp này tới 1600C trong thời gian ngắn. Clorobenzen được loại bỏ bằng cách cất hơi, chất còn lại được lọc hút. Sản phẩm thu được là niclosamid tương đối tinh khiết đủ để gây ra tác dụng diệt sán. Sau đó niclosamid được tinh chế lại bằng etanol. I.3.3. Công nghệ 3: [ 7, 71 – 72 ]. Hòa tan 75,9g (0,44 mol) 2-cloro-4-nitroanilin ở 1000C trong 30ml clorobenzen. Hỗn hợp vừa hòa tan được khuấy trộn với than hoạt tính (3,5g) trong 15 phút và lọc. Thêm vào phần dịch lọc 69g ( 0,4 mol) 5-cloro-salixylic axit trong 20 phút ở 60- 800C, cho tiếp 40,2g ( 0,26 mol) POCl3 vào. Tăng nhiệt độ lên đến 102- 1040C và giữ nhiệt độ này trong vòng 1 giờ Tiếp theo làm lạnh xuống 15- 170C, bổ xung 250ml nước, kết tủa được lọc và rửa bằng 500ml nước sôi. Rửa lại một lần nữa bằng 50ml dung dịch Na2CO3 5%. Dùng nước rửa kết tủa đến pH =7 và rửa bằng clorobenzen nóng đến khi tách loại hết 2-cloro-4-nitroanilin (kiểm tra định tính xem đã hết kết tủa chưa bằng cách thử phản ứng diazo). Thu được 92g ( 70%) niclosamid. I.4. Qui trình công nghệ lựa chọn: I.4.1. Sơ đồ các quá trình phản ứng : I.4.1.1. Điều chế 2- cloro-4- nitroanilin: [8] Trộn hỗn hợp gồm 10g 2-cloro-4-nitroaxetanilit và 370ml axit H2SO4 25% trong bình cầu, hỗn hợp có màu da cam. Đun trên bếp cách cát hỗn hợp trên đến khi 2-cloro-4-nitroaxetanilit tan hết. Kết thúc phản ứng để nguội. Hỗn hợp tạo thành được lọc, sau đó cho nước lọc vào cốc và giải phóng 2-cloro-4-nitroanilin bằng cách trung hòa bởi NaOH 10% đến khi có phản ứng kiềm. Kết tủa tạo thành là 2- cloro –4- nitroanilin được lọc và kết tinh lại trong nước sôi. Sau đó kết tủa được làm khô dưới 600C. I.4.1.2. Điều chế 5-cloro-salixylic axit: [9] Hòa tan 100g (0,72 mol) axit salixylic trong 850 ml clorobenzen và đun nóng ở 115- 1170C. Sục khí clo qua hỗn hợp trong khoảng 2,5-3,5 giờ cho tới khi khối lượng hỗn hợp tăng lên 24- 27g (0,67- 0,76 mol). Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 15- 170C. Sản phẩm axit 5-cloro salixylic tạo ra được lọc và rửa bằng 200 ml clorobenzen, sấy khô thu được 109g sản phẩm. Nhiệt độ nóng chảy 167-1720C. I.4.1.3. Phản ứng ngưng tụ tạo niclosamid: [7] Hòa tan 75,9g (0,44 mol) 2-cloro-4-nitroanilin ở 1000C trong 30ml clorobenzen. Hỗn hợp vừa hòa tan được khuấy trộn với than hoạt tính (3,5g) trong 15 phút và lọc. Thêm vào phần dịch lọc 69g ( 0,4 mol) 5-cloro-salixylic axit trong 20 phút ở 60- 800C, cho tiếp 40,2g ( 0,26 mol) POCl3 vào. Tăng nhiệt độ lên đến 102- 1040C và giữ nhiệt độ này trong vòng 1 giờ Tiếp theo làm lạnh xuống 15- 170C, bổ xung 250ml nước, kết tủa được lọc và rửa bằng 500ml nước sôi. Rửa lại một lần nữa bằng 50ml dung dịch Na2CO3 5%. Dùng nước rửa kết tủa đến pH =7 và rửa bằng clorobenzen nóng đến khi tách loại hết 2-cloro-4-nitroanilin (kiểm tra định tính xem đã hết kết tủa chưa bằng cách thử phản ứng diazo). Thu được 92g ( 70%) niclosamid. I.4.2. Nguyên liệu: I.4.2.1. Axit Salixylic: Tồn tại dạng este trong nhiều loại lá cây mùa đông và được tổng hợp ra theo phương pháp Kolbe – Schmitt. A. Tính chất vật lý: [9, 477] - Axit Salixylic kết tinh dạng tinh thể hình kim không màu ( trong nước). - Nhiệt độ nóng chảy: 159oC. - Nhiệt độ thăng hoa: 76oC. - Nhiệt độ bốc cháy:157oC. - Nhiệt hoá hơi: 81,8 KJ/mol. - Khối lượng riêng: d420=1,443. - áp suất hơi: 1,66 mbar (ở 110oC) và 19,3 mbar (ở 150oC). - Khả năng hoà tan: Trong metanol là 38,46g (ở 20oC), trong etanol là 34,87g (ở 200C), trong cloroform là 1,55g (ở 30 oC), trong benzen là 1,00g (ở 30 oC), trong dietylete là 23,4g (ở 17 oC), trong axeton là 31,3g (ở 23 oC), trong amoniac thì tan vô hạn, không tan trong SO2 lỏng. b. Tính chất hoá học: [9, 477- 478] - Khi đốt nóng nhanh dưới điều kiện áp suất axit salixylic sẽ bị phân huỷ tạo thanh CO2 và phênol. - Nhóm cacboxyl bị trung hoà bởi kiềm tạo muối và nhóm hyđroxi phản ứng với kiềm cũng tạo ra mưối: - Sự tạo vòng càng cua (chelat) xảy ra khi cho axit này phản ứng với Fe(III) và hợp chất này có màu tím. - Phản ứng este hoá ở nhóm –COOH trong sự có mặt của axit mạnh. - Nhóm –OH bị ete hoá bởi dung dịch nước kiềm của diankyl sunfat và được este hoá bằng axyl halogen hoặc anhidrit axit. - Phản ứng với natri và aminancol tạo ra tetrahidrosalixylic axit, sản phẩm oxi hoá của nó là axit pimelic. c. Sản xuất axit salixylic: [10] Axit salixylic được điều chế trên qui mô công nghiệp bằng phương pháp tổng hợp Kolbe- Schmitt Hòa tan nóng NaOH (172kg) trong nước thành dung dịch 40%; cho phenol lỏng (khoảng 400kg) vào, đun nóng thành dung dịch phenolat natri trong thiết bị chưng cất; khuấy liên tục và cất loại nước ra, lúc đầu ở áp suất thường (6 giờ), sau đó ở áp suất giảm 160mmHg (12 giờ), vừa khuấy liên tục cho đến khi được phenolat natri ở dạng bột khô và chia nhỏ. Thiết bị chưng cất có máy khuấy gồm nhiều kiểu (ví dụ nồi kiểu nằm ngang). Khuấy liên tục và làm lạnh đến nhiệt độ 40- 500C ở áp suất thường trong khoảmg 5 giờ nữa. Khi đó bắt đầu phóng dòng khí CO2 vào nồi đồng thời khuấy liên tục; áp suất nâng dần lên tới 5atm sau 8giờ; khi đó cho hơi nước vào vỏ nồi để nâng nhiệt độ khối phản ứng lên 130- 1400C. Khuấy liên tục, nâng áp suất lên 6-6,5 atm trong 2- 2,5 giờ. Ngừng cấp CO2 và để 6 giờ cho nguội dần, giai đoạn tạo thành salixylat natri đã xong. Thêm nước vào nồi để dễ hòa tan salixylat natri, rồi cất ở áp suất khí quyển để loại phenol và nước (thu được dung dich phenol 10%). Dung dịch salixylat natri được đưa sang nồi kết tinh; điều chỉnh pH=7 bằng H2SO4, thêm chất chống oxi hóa và than hoạt (5%). Đun nóng và lọc. Dịch lọc được kết tủa bằng axit sunfuric rồi đem li tâm lấy tinh thể axit salixylic kĩ thuật. Tinh thể được sấy khô trên máy sấy có băng truyền, ở khoảng 800C. Thu được axit salixylic (độ ẩm 2%), độ chảy khoảng 1380C, hàm lượng 98%. Axit salixylic kĩ thuật được đưa vào thiết bị thăng hoa. Thiết bị thăng hoa có thể dùng kiểu đốt nóng bằng hơi nước thăng hoa trong chân không, hoặc quạt gió có lưu lượng khí khoảng 100m3/giờ ở nhiệt độ 145- 1500C. Axit salixylic dược dụng là những tinh thể, vị ngọt rồi cay, có độ chảy 157- 159,50C, hàm lượng 99,5%. Trong sản xuất axit salxylic phải hết sức thận trọng ở những giai đoạn dùng áp suất, phải kiểm tra thường xuyên độ vững bền của thết bị giữ đung áp suất qui định. Phải tuyệt đối cấm lửa trong xưởng sản xuất axit salixylic vì bụi axit salixylic có thể bắt lửa rất nhanh gây cháy và nổ. Nó gây kích ứng đường thở và hại da nên phải đảm bảo đày đủ dụng cụ bảo hộ lao động. Nơi sản xuất phải sạch sẽ. I.4.2.2. Axetanilit (N- phenylaxetamit, N- axetylanilin, Antifebrin) [11] - Công thức: - Khối lượng phân tử: M=135,16. - Thành phần: C 71,09% ; H 6,71% ; N 10,36% ; O 11,81% . a/ Tính chất vật lý: - Dạng tinh thể không màu nhưng cũng có thể thu được ở dạng bột màu trắng. - Là hợp chất bền vững và có thể bị đun nóng mà không phân li. Một ít ở dạng đơn tà không bền vững và chuyển thành dạng hình thoi bề vững. - Nhiệt độ nóng chảy: 114,20C. - Nhiệt độ sôi:303,80C. - d44 = 1,21 - Nhiệt dung (ở 0- 99,60C): 0,3391cal/g. - Nhiệt hoá hơi ở 1540C: 136 cal/g - Nhiệt cháy: 1010,4 kcal/g - Khả năng hoà tan [1]: 1g hoà tan trong 158ml nước, 20ml nước nóng, 3- 4ml cồn, 3ml metanol, 0,6ml cồn nóng, 37ml cloroform, 4ml axeton, 5ml glyxerol, 8ml dioxan, 18ml ete, 47ml benzen. b/ Tính chất hoá học: - Axetanilit là một bazơ yếu. Mặc dù bền vững ở điều kiện thường nhưng nó dễ dàng bị thuỷ phân trong dung dịch nước của kiềm hay axit vô cơ. C6H5NHCOCH3 + H2O C6H5NH2 + CH3COOH Tính chất này được dùng để điều chế các dẫn xuất của nó và rất hữu hiệu trong tổng hợp các phenylamin thế vòng thơm. - Khi đun nóng với kẽm clorua ở 2500C axetanilit ngưng tụ tạo sản phẩm thuốc nhuộm màu vàng, Flavanilin. Nhóm axetamino (CH3CONH-) của axetanilit định hướng thế mạnh vào vị trí para, nếu vị trí này đã thế thì nó sẽ định hướng thế vào vị trí octo. Nguyên tử hidro của nhóm -NH sẽ dễ dàng bị thay thế trong điều kiện thích hợp để tạo thành các hợp chất thế nito. - Khi nhiệt phân axetanilit thu được các sản phẩm là N,N- diphenylure, anilin, benzen và hidroxyanic axit. Cho luồng HCl khô vào axetanilit nấu chảy sẽ tạo ra N,N’ -diphenylaxetamidin. Thêm Na vào dung dịch axetanilit nóng trong xylen sẽ tạo ra sản phẩm dẫn xuất N- natri. - Clo thay thế oxi cho hợp chất C6H5NHCCl2CH3,sau đó loại HCl thu được C6H5N=CClCH3. - Khi đun nóng với P2S5 axetanilit chuyển thành tioaxetanilit C6H5NCSCH3. - Khi xử lý với HCl axetanilit trong dung dịch axit axetic sẽ cho muối C6H5NHCOCH3.HCl. - Khi xử lý với Br2, axetanilit trong axit axetic sẽ chuyển thành p- bromaxetanilit; trong dung dịch nước chứa KHCO3, nó tạo thành N- brom-axetanilt. Các phản ứng với clo cũng tương tự. - Quá trình nitro hoá axetanilit trong dung dịch axit sunfuric cho sản phẩm chính là p- nitroaxetanilit. - Xử lý với một lượng dư closunfonic axit ở nhiệt độ cao thì thu được sản phẩm chính là N- axetyl amino- benzensunfonyl clorua p-CH3CONHC6H4SO2Cl. - Đun nóng với nhôm clorua ở 188- 2000C trong 10 giờ thì 15% chuyển thành p- aminoaxetophenon. - Tricloaxetanilit thu được với hiệu suất 40- 80% bằng cách đem đun nóng axetanilit với LiAlH4 trong etyl ete hoặc LiAlH4 trong Cl3CCOOH ở 120- 1300C trong 8-14 giờ. - Quá trình cồn phân của axetanilit xảy ra với metanol-botriflorit hoặc iso amyl ancol nhôm triamyloxit để tạo thành anilin. c/ Sản xuất và điều chế (có 6 phương pháp): c/1. Từ anhydrit axetic và anilin: Dung dịch benzen của 1 phần anilin và 1,4 phần anhidrit axetic được hồi lưu trong một bình cất bọc có tráng men cho đến khi không còn anilin tự do: 2 C6H5NH2 + (CH3CO)2O 2 C6H5NHCOCH3 + H2O Hỗn hợp phản ứng được lọc và tinh thể tách ra bằng làm lạnh lại được kết tinh lại từ nước . Axetyl clorit có thể được dùng thay cho andehit axetic. c/2. Từ CH3COOH và anilin: Phương pháp này mặc dù là phương pháp ra đời từ sớm nhất (đã cũ) nhưng vẫn được sử dụng vì tính kinh tế của nó. Anilin và khoảng 100% CH3COOH dư được hồi lưu từ 6-14h trong bình cất thích hợp. Trong công nghiệp axit axetic băng được sử dụng nhiều hơn. Nếu axit axetic rất loãng, phản ứng sẽ xảy dưới điệu kiện áp suất và nhiệt độ 150-1600C. Sản phẩm được nhỏ giọt vào trong nước (thường là nước nóng) và tinh thể được tạo thành là axetanilit. Trong quá trình thực hiện khác, anilin được đun nóng đến nhiệt độ sôi và thêm từ từ axit axetic vào. Trong suốt quá trình phản ứng, quá trình gia nhiệt vẫn tiếp tục. Phản ứng trong điều kiện không có quá trình oxi hóa xảy ra, tức tại nhiệt khoảng 1100C và trong 6h. c/3.Từ xeten và anilin C6H5NH2 + H2CCO C6H5CONHCOCH3 Xeten (thể khí) khi cho đi qua anilin ở điều kiện thích hợp sẽ thu được sản phẩm axetanilid. Hiện nay quá trình này không có tính kinh tế trong sản xuất công nghiệp . c/4. Từ tioaxetic axit và anilin: Axit tioaxetic phản ứng với anilin (điều kiện làm lạnh) thu được axetanilit cùng sản phẩm là H2S. c/5.Từ axetonitrin hoặc axetamid CH3CONH2.HCl: CH3CN + HCl + H2O CH3CONH2.HCl CH3CONH2.HCl + C6H5NH2 C6H5NHCOCH3 + NH4Cl c/6. Các phương pháp khác: C6H5COCH3 + N3H C6H5NHCOCH3 C6H5NO2 + C2H5OH + N2H4 C6H5NHCOCH3 * Đề xuất qui trình sản xuất axetanilid từ anilin và axit axetic: Cân đong các nguyên liệu gồm axit axetic và anilin (axit axetic thừa 20% so với anilin) sau đó vừa khuấy vừa làm nóng lên 1400C và duy trì nhiệt độ này trong 8-10h. Nước tạo thành trong phản ứng được cất ra ngoài có chứa cả axit axetic, lúc đầu ít sau đó nhiều dần lên. Kết thúc phản ứng nhiệt độ trong nồi phản ứng tăng lên 1600-1700C. Sau đó ở áp suất 1-2kPa cất loại axit axetic thừa. Axetanilit ở dạng nóng chảy vừa khuấy vừa nén sang thiết bị đựng nước và đá. Tủa tạo ra được chuyển sang máy vảy li tâm, lọc, rửa, vẩy thật khô sau đó chuyển vào tủ sấy. Sản phẩm thu được dạng khô. I.4.2.3. Nguyên liệu 2-clo-4- nitroanilin. (Mr = 172,57 ) a/ Tính chất vật lý: [1] - Nhiệt độ bốc cháy (flas boil ) : 2050C. - Kết tinh từ trong nước, tinh thể hình kim màu vàng . - Nhiệt độ nóng chảy: 1080 C. b/ Tính chất hóa học : [1] - Phản ứng diazo hóa tạo phẩm nhuộm - Phản ứng brom hóa: với Br2 trong dung dịch H2SO4 hoặc dung dịch HBr tạo 2- clo-6-brom–4- nitroanilin. - Phản ứng với axit 5- clorosalixylic tạo niclosamide c/ Điều chế: [8] Từ 2- cloro- 4- nitroaxetanilit thực hiện phản ứng thủy phân trong môi trường axit. Trong đó 2- cloro –4- nitroaxetnilit được điều chế như sau: [16], [17] * Cách tiến hành phản ứng nitro hóa và phản ứng clorua hóa nói chung: - Nguyên tắc thực hiện phản ứng nitro hóa: Trong thiết bị có lắp máy khuấy, bình nhỏ giọt, nhiệt kế để đo nhiệt độ, hệ thống làm lạnh, nung nóng. Cho vào thiết bị phản ứng chất cần nitro hóa (axetanilit) và làm lạnh xuống dưới 100C, vừa làm lạnh vừa khuấy, vừa nhỏ giọt hỗn hợp tác nhân axit nitro hóa ( ví dụ: hỗn hợp HNO3 và H2SO4) vào với tốc độ sao cho nhiệt độ phản ứng không vượt quá 100C. Sau đó khuấy thêm khoảng 1- 2 giờ ở nhiệt độ phòng. Sau khi kết thúc phản ứng để hỗn hợp phản ứng vào đá vụn khuấy kĩ, sau đó lọc, rửa lại với nước. Sau đó kết tinh thu được tinh thể (4- nitroaxetanilit) 4- nitroaxetanilit có dạng kết tinh hình lăng tụ, nhiệt độ nóng chảy 215- 2160C; hòa tan trong KOH lạnh, ít tan trong nước, dietylete, andehit focmic, triclometan. [17, 63] - Phản ứng clorua hóa (halogen hóa) được tiến hành như sau: Cho vào dung dịch của chất đem clorua hóa (4- nitroaxetanilit hòa tan trong dung môi thích hợp, ví dụ nước nóng) lượng xúc tác là FeCl3 sau đó cho dần lượng tác nhân clorua hóa là Cl2 vào với vận tốc sao cho có thể khống chế được nhiệt độ phản ứng theo yêu cầu (vì quá trình clorua hóa nói chung là trình tỏa nhiệt mạnh nên phải có bộ phận làm lạnh và làm nóng). Sau khi kết thúc phản ứng thu được hỗn hợp phản ứng chứa 2- cloro- 4- nitroaxetanilit, rửa hỗn hợp phản ứng với nước và trung hòa để loại axit sau đó cất loại dung môi thu sản phẩm, sau đó kết tinh 2- cloro- 4- axetanilit trong etanol. Sản phẩm thu được dạng tinh thể hình lăng trụ, nhiệt độ nóng chảy 1390C. [18, 501] I.4.3. Một số hóa chất sử dụng trong tổng hợp niclosamid: I.4.3.1. Axit nitric (HNO3): [13, 159] a/ Tính chất vật lí: - Chất lỏng không màu. - Nhiệt độ nóng chảy: - 41,30C. - Nhiệt độ sôi: 860C. b/ Tính chất hóa học: Axit nitric là một chất oxi hóa mạnh. - Tác dụng với sắt tao màng oxit trên bề mặtcủa nó nên kim loại mất khả năng hòa tan trong các axit. - Có đầy đủ tính chất của một axit: Làm đổi màu quì tím thành đỏ, tác dụng với bazơ, oxit bazơ, với muối, với kim loại, .... - Đun nóng giải phóng khí NO2. - Trộn với nước sẽ được dung dịch màu xanh lam, tiêp tục pha loãng sẽ có màu nhạt hơn. - Nó gây ăn da. c/ Điều chế: KNO3 + H2SO4 HNO3 + K2SO4 I.4.3.2. Axit sunfuric H2SO4: [14, 19] a/ Tính chất: - Chất lỏng không màu, không mùi. - Nặng gấp đôi nước, sánh như dầu thực vật. - Không bay hơi ở nhiệt độ thường - Khi hòa tan vào nước tỏa nhiệt mạnh. Chú ý: khi bị dây ra tay cần nhanh chóng rửa nước sau đó rửa lại bằng dung dịch xođa. b/ Tính chất hóa học: Có đầy đủ tính chất của một axit: làm màu quỳ tím sang đỏ, tác dụng với kim loại, với bazơ, oxit bazơ, với muối, oxit kim loại. I.4.3.2. Clo (Cl2): [14, 49- 50] a/ Tính chất vật lí: - Chất khí màu vàng lục, mùi hắc. - Nặng gấp 2,5 lần không khí. - 1 thể tích nước hòa tan 2,3 thể tích clo. - Dung dịch c;o trong nước có màu vàng nhạt. b/ Tính chất hóa học: - Tác dụng với kim loại. - Tác dụng với hidro. - Tác dụng với nước (tính tẩy màu của clo). I.4.3.3. Photpho triclorua (PCl3): [13, 712] a/ Tính chất: - Chất lỏng không màu, linh động như nước. - Bốc khói ngoài không khí. - Nhiệt độ nóng chảy: - 920C. - Nhiệt độ sôi: 76,60C. - Trộn lẫn với ete, clorofom, benzen, cacbondisunfua theo bất kì tỉ lệ nào, bị nước và rượu phân hủy. b/ Điều chế: Pđỏ khô + Cl2(khí) PCl3 I.4.3.4. Clorobenzen: [15] a/ Tính chất vật lí: - Chất lỏng không màu, có mùi đặc trưng. - Nhiệt độ sôi:1320C. - Nặng hơn nước. - Hòa tan trong etanol, dietylete, cacbondisunfua, triclometan, benzen, không tan trong nước. [18, 438] b/ Tính chất hóa học: - Phản ứng thế nucleophyl: Với nước trong điều kiện xúc tác SiO2, nhiệt độ 5000C tạo phenol và HCl. - Phản ứng thế electrophyl. - Phản ứng tạo tác nhân Grinard. - Phản ứng Wurtz - Fitting. - Phản ứng khử. I.4.3.5. Photpho oxiclorua (POCl3): [14, 720] a/ Tính chất: - Photpho oxiclorua là chất lỏng, không màu, khúc xạ mạnh ánh sáng. - d= 1,69. - Mùi xốc giống mùi của PCl3. - Nhiệt độ nóng chảy: 1,30C. - Nhiệt độ sôi: 107,230C. - Bốc khói ngoài không khí ẩm. b/ Điều chế: 3PCl3 + KClO3 = 3 POCl3 + KCl Phản ứng mãnh liệt và sủi bọt mạnh. I.4.3.6. Sắt(III) clorua: [14, 735] a/ Tính chất: - Sắt (III) clorua là những vẩy tinh thể màu hung đen hoặc những phiến lớn hình sáu mặt. - D = 2,898. - Nhiệt độ nóng chảy: 3060C. Khi chảy thành lỏng có màu đỏ. - Nhiệt độ sôi: 3170C và bị phân hủy. - Tại nhiệt độ 1000C bị bốc hơi rõ rệt. - Ngoài không khí hút ẩm mạnh và bị chảy rữa. - Rất dễ tan trong nước và khi tan tỏa nhiều nhiệt. - Dễ tan trong rượu, glycerin, ete và axeton, khó tan trong benzen. - Dung dịch FeCl3 trong một số dung môi hữu cơ dưới tác dụng của ánh sáng bị khử thành FeCl2. Phần 2: Đề xuất qui trình sản xuất niclosamid. Với giới hạn của một đồ án môn học em chỉ đua ra một trong các bước phản ứng trong quá trình tổng hợp niclosamid dựa theo phương pháp thứ 3. Đó là bước tạo ra niclosamid bằng phản ứng ngưng tụ giữa 5 –cloro- 4 nitroanilin và 2- clorosalixylic axit, dung môi là clorobenzen, trong sự có mặt của POCl3. II.1. Sơ đồ phản ứng: II.2. Mô tả tóm tắt qui trình: Đầu tiên 2- cloro- 4- nitroanilin được hòa tan trong clorobenzen ở 1000C sau đó được tẩy màu và đem lọc lấy dịch trong, cho vào dịch trong này axit 5- clorosalixylic ở 60- 800C, cho tiếp POCl3 vào. Tăng nhiệt độ lên 102- 1030C và giữ nhiệt độ này để phản ứng ngưng tụ xảy ra. Sau đó làm lạnh xuống 15- 170C, kết tuả được tạo thành là niclosamide. Lọc rửa thu được niclosamide tinh khiết. II.3. Tính toán thiết kế dây truyền sản xuất niclosamide Dưới đây em xin đề xuất thiết kế một dây truyền sản xuất niclosamid gián đoạn với các số liệu và chỉ tiêu như sau (tính cho một mẻ sản xuất): - Một mẻ sản xuất là: 30kg niclosamid với độ ẩm là 2% không chứa tạp chất khác. - Nguyên liệu sản xuất: + 25kg (144,93 mol) 2- cloro- 4- nitroanilin độ tinh khiết là 92,3%. + 23kg (133,33 mol) axit 5- clorosalixylic đảm bảo độ tinh khiết dược dụng. Giả thiết rằng: Lượng hao hụt hóa chất là trong quá trình vận chuyển, trong quá trình lọc rửa là 5%. II.3.1. Tính toán cân bằng vật chất: + H2O Tỉ lệ phản ứng: 1 : 1 1 : 1 172,5g 172,5g 327g 18g Trong đó nguyên tử lượng của các nguyên tố như sau: C= 12; H= 1; O= 16; N= 14; Cl= 35,5. II.3.1.1. Tính lượng niclosammid hình thành: 30 – 30 . 2/100 = 29,4 (kg). II.3.1.2. Tính lượng 2- cloro- 4- nitroanilin thực tế sử dụng vào phản ứng là: 25 . 92,3/100 = 23,07 (kg) II.3.1.3. Tính hiệu suất của phản ứng theo dự kiến trên phương diện tính toán: Theo tỉ lệ của phản ứng thì: Cứ 172,5 g axit 5- clorosalixylic phản ứng sẽ tạo thành 327g niclosamid 23 kg 23 . 327/172,5 = 43,6 kg Vậy hiệu suất đạt được sẽ là: 29,4/43,6 .100 = 67,43% Hiệu suất này là hợp lí vì theo công nghệ này ở Nga cũng đã sản xuất và hiệu suất đạt được chỉ khoảng 70%. II.3.1.3. Như vậy lượng axit 5- clorosalixylic phản ứng là: 23 .67,43/100 = 15,51 (kg) II.3.1.4. Lượng axit 5- clorosalixylic dư sau phản ứng là: 23 – 15,51 = 7,49 (kg) II.3.1.5. Lượng 2- cloro- 4- nitroanilin phản ứng là: 25 . 67,43/100 = 16,855 (kg) II.3.1.5. Lượng 2- cloro- 4- nitroanilin còn dư: 25 – 16,855 = 8,145 (kg) II.3.1.6. Lượng nước tạo thành: 25 + 23 – (29,4 + 8,145 + 7,49) = 2,965 (kg) II.3.2. Tính toán hiệu suất của cả quá ._.