Vai trò của Đianion trong tổng hợp hữu cơ

ớng dẫn tôi trong suốt quá trình làm luận văn này. Tôi xin chân thành cảm ơn TS Lưu Văn Chính phòng hoạt chất sinh học Viện Hóa Học các hợp chất thiên nhiên Viện Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam đã giúp đỡ tôi trong quá trình làm thực nghiệm. Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Hóa Học Trường ĐHSP Đại Học Thái Nguyên, phòng sau đại học Trường ĐHSP Đại Học Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận văn này. Học viên: Nguyễn Ngọc Nguyên . Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên CÁC TỪ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN. Bu...............................................................................................................Butyl DCM..............................................................................Diethylazodicarboxylat DMSO........................................................................................Dimetylsulfoxit HMPA................................................................Hexametylphotphoric triamide MOM-Cl....................................................................................... Metoxymetyl LDA.......................................................................... Litium diisopropylamiđua NaHMDS..................................................................... Natri hexametyldisilazit TMS-Cl......................................................................... ......Trimetylsilyl clorua TFA....................................................................................... Axit trifluoroaxtic THF...........................................................................................Tetrahyđrofuran Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên MỤC LỤC. PHẦN MỞ ĐẦU..............................................................................................1 Chƣơng 1. Giới thiệu chung...........................................................................2 1.1. Khái niệm...................................................................................................2 1.2. Một số đianion............................................................................................3 1.2.1. Đianion cacbon-cacbon...........................................................................3 1.2.2. Đianion oxi-cacbon.................................................................................5 1.2.3. Đianion nitơ-cacbon................................................................................6 Chƣơng 2. Đianion cacbon-cacbon................................................................7 2.1. 1,1-(C,C)-đianion.......................................................................................8 2.1.1 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi  -Halogencacbonyl................................9 2.1.2. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitrin...........................................10 2.1.3. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitro............................................10 2.1.4. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm sunfon.........................................12 2.2. 1,2-(C,C)-đianion.....................................................................................13 2.2.1. 1,2-(C,C)-đianion không vòng..............................................................13 2.2.2. 1,2-(C,C)-đianion vòng.........................................................................15 2.3. 1,3-(C,C)-đianion.....................................................................................14 2.3.1. Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đanion......................................18 2.3.2. Phản ứng ngưng tụ cửa -đicacbonyl đanion.......................................23 2.3.3. Phản ứng axyl hóa của -đicacbonyl đanion.......................................26 2.3.4. Một số phản ứng khác của -đicacbonyl đanion..................................28 2.4. Các đianion từ xeton không phải từ -đicacbonyl...................................28 Chƣơng 3. Đianion oxi-cacbon.....................................................................31 3.1. Đianion của axit cacboxylic....................................................................31 3.2. Sự hình thành đianion của axit cacboxylic..............................................32 3.3. Một số phản ứng của đianion của axit cacboxylic..................................32 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3.3.1. Những đianion axit không mang nhóm ổn định...................................33 3.3.2. Những đianion axit được ổn định bởi -cacbonyl................................38 3.3.3. Những đianion axit được ổn định bởi nhóm chức khác........................40 3.3.4. Những đianion axit được ổn định bởi anken, ankin..............................43 3.3.5. Những đianion của axit benzoic............................................................45 3. 4. Một số phản ứng của 1,2-đianion và 1,4-đianion....................................48 Chƣơng 4. Tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit.......................................52 4.1. Tổng quan về tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit..................................52 4.2. Thực nghiệm............................................................................................54 4.2.1. Tổng hợp axit p-hyđroxymanđelic.......................................................54 4.2.2. Tổng hợp axit p-hyđroxyphenylaxetic.................................................54 4.2.3. Tổng hợp p-hyđroxyphenylaxetamit....................................................54 4.3. Kết quả và thảo luận................................................................................55 4.3.1. Axit p-hyđroxymandelic.......................................................................56 4. 3.2. Axit p-hyđroxyphenylaxetic................................................................60 4. 3.3. p-Hyđroxyphenylaxetamit.................................................................64 KẾT LUẬN CHUNG...................................................................................68 TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................69 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên BẢNG DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU VÀ HÌNH VẼ Bảng 1.1. Một số C,C-đianion điển hình. Bảng 1.2. Một số O-C-đianion điển hình. Bảng 1.3. Một số N,C-đianion điển hình. Bảng 2.1. Một số 1,1-(C,C)-đianion điển hình. Bảng 2.2. Một số 1,2-(C,C)-đianion điển hình. Bảng 2.3. Một số -đianion điển hình. Bảng 2.4. Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đianion. Bảng 2.5. Phản ứng aldol hóa của -đicacbonyl đianion. Bảng 3.1. Phản ứng của đianion  -cacboxylat với ankylhalogenua. Bảng 3.2. Cộng 1,2 và 1,4 của đianion cacboxylat với xeton ,  -không no Bảng 3.3. Phản ứng akyl hóa của đianion bất đối xứng. Bảng 3.4. Một số chất tạo đianion axit ổn định bởi các nhóm chức khác. Bảng 3.5. Phản ứng ankyl hóa của đianion axit thioaxetic. Hình 1.1. Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxymandelic. Hình 1.2. Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxymandelic. Hình 1.1. Phổ 13C-NMR của axit p-hyđroxymandelic. Hình 1.1. Phổ khối lượng (LC-MS) của axit p-hyđroxymandelic. Hình 2.1. Phổ hồng ngoại của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 2.2. Phổ 1H-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 2.3. Phổ 13C-NMR của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 2.4. Phổ khối lượng (LC-MS) của axit p-hyđroxyphenylaxtic. Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của p-hyđroxyphenylaxetamit. Hình 3.1. Phổ 1H-NMR của p-hyđroxyphenylaxetamit. Hình 3.1. Phổ 13C-NMR của p-hyđroxyphenylaxetamit. Hình 3.1. Phổ khối lượng (LC-MS) của p-hyđroxyphenylaxetamit. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên MỞ ĐẦU Cách đây nửa thế kỷ, Morgan và Harris nhận thấy rằng sự ankyl hóa muối đikali của benzoyl axeton xảy ra ưu tiên ở nhóm metyl cuối cùng và bằng cách ấy đã dẫn đến một lĩnh vực của phản ứng hình thành liên kết cacbon-cacbon chọn lọc vùng nhờ sử dụng đianion [16]. Từ đó đến nay đianion trở thành phổ biến như một công cụ chiến lược cho kế hoạch tổng hợp hữu cơ. Đianion là những tiểu phân trung gian mang hai trung tâm điện tích âm. Trên phương diện lý thuyết thì việc nghiên cứu sự tạo thành đianion và các phản ứng của chúng là rất cần thiết, nó cho phép tổng hợp được nhiều loại hợp chất hữu cơ như hợp chất vòng no, vòng thơm, các dị vòng, các hợp chất thiên nhiên (trước đây chỉ có được bằng cách tách từ thiên nhiên) mà chỉ cần dùng những hóa chất rất đơn giản [24]. Mục đích của luận văn này là tìm hiểu sự tạo thành đianion, phân loại đianion và vai trò của chúng trong tổng hợp hữu cơ. Tuy nhiên để có thể học được những phương pháp và kỹ năng nhất định trong thực hành tổng hợp hữu cơ chúng tôi cũng tiến hành nghiên cứu tổng hợp hợp chất p-hyđroxyphenylaxetamit một trong những hợp chất trung gian quan trọng để tổng hợp ra atenolol dùng trong điều trị bệnh huyết áp và tim mạch. 1 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Chƣơng 1. GIỚI THIỆU CHUNG. 1.1. Khái niệm. Đianion là những tiểu phân trung gian mang hai trung tâm điện tích âm ngày càng được dùng phổ biến trong tổng hợp hữu cơ, đặc biệt là trong việc tạo liên kết cacbon-cacbon. [21] Bằng tương tác giữa các bazơ với những hợp chất hữu cơ sẽ tạo ra những tiểu phân trung gian như: đianion cacbon-cacbon ( C,C-đianion), đianion oxi-cacbon ( O,C-đianion), đianion nitơ-cacbon ( N,C-đianion), đianion lưu huỳnh-cacbon ( S,C-đianion)...[27]. Các đianion được tạo thành là do quá trình tách hai proton ( H+) của một phân tử hợp chất hữu cơ. Để tạo thành C,C-đianion cần tách hai proton ở liên kết C-H(sơ đồ 1.1) H2C CH CH3 O O H H LDA H2C CH CH3 O O H LDA H2C CH CH3 O O giai ®o¹n 1 giai ®o¹n 2 (1.1) Còn để tạo thành N,C-đianion, trước tiên tách một proton ở liên kết N-H sau đó tách một proton ở liên kết C-H(sơ đồ 1.2) CH3 NH Ph O NaH CH3 N Ph O NaH H2C N Ph O giai ®o¹n 1 giai ®o¹n 2 (1.2) C,C-đianion C,N-dianion Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 1.2. Một số đianion hữu cơ. 1.2.1. Đianion cacbon-cacbon Đianion cacbon-cacbon hay C,C-đianion được tạo thành bởi quá trình tách hai proton ở liên kết C-H, những đianion này đã được nghiên cứu từ lâu, chúng rất đa dạng và phong phú, ngày càng được dùng làm nguyên liệu đầu trong tổng hợp hữu cơ [24]. Những công trình ban đầu được công bố bởi Hause [16] với việc nghiên cứu sự ankyl hóa axetylxeton, tiếp sau là một loạt các công trình nghiên cứu của Harris và các cộng sự, về phản ứng ankyl hóa và aryl hóa mà họ đã sử dụng đianion được tạo ra do tương tác giữa các bazơ và hợp chất  - đicacbonyl[15], [16], [36], [38]. Để hình thành C,C-đianion nói chung cần phải có nhóm làm ổn định cho quá trình tách proton thứ nhất, các nhóm đó có thể là: -OH, -NHR, -SH... Quá trình tách proton thứ hai để tạo thành C,C-đianion khó khăn hơn, đòi hỏi phải dùng những bazơ mạnh như t-BuOK, BuLi... Những nghiên cứu trước đây[15], [21], [37], [38] việc phân loại C,C- đianion chủ yếu theo nhóm làm ổn định như: cacbonyl, sunfonyl, anken, ankin, nitrin... Tuy nhiên có thể phân loại đianion dựa vào vị trí xảy ra quá trình tách proton như: 1,1-đianion, 1,2-đianion, 1,3-đianion, 1,4-đianion... Nếu kết hợp cả hai tiêu chuẩn trên thì sự phân loại đianion sẽ được cụ thể hơn khi đó ta có những đianion như: 1,3-(C,C)-đianion được ổn định bởi đicacbonyl, 1,3-(C,C)-đianion được ổn định bởi xetonsunfon, 1,3-(C,C)- đianion được ổn định bởi photpho. Một số đianion cacbon-cacbon được đưa ra ở bảng 1.1. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Bảng 1.1. Một số C,C-đianion điển hình. STT Cấu tạo Tên gọi 1 CH3 W 1,1-(C,C)-đianion Geminal đianion hoặc  ,  -đianion 2 W W 1,2-(C,C)-đianion Vicinal đianion hoặc  ,  -đianion 3 CH3 W R 1,3-(C,C)- đianion hoặc  ,  -đianion 4 W (CH2)n W 1,Z-(C,C)-đianion (n  2) hoặc remote đianion 5 H2C . . . CH2 . (C,C)- đianion được ổn định bởi cộng hưởng Với W = C(O)R, S(O)R, SO2R, NO2, CN. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 1.2.2. Đianion oxi-cacbon. Mặc dù đianion cacbon-cacbon được xem như là các đianion nổi trội nhất trong những tiểu phân trung gian, thì đianion oxi-cacbon phải được coi như một công cụ mạnh của tổng hợp hữu cơ. Trong số này thì đianion oxi- cacbon được tạo thành do sự khử proton của nhóm OH ở giai đoạn đầu được nghiên cứu sớm nhất bởi Ivanop cách đây khoảng 60 năm[16]. Ngày nay các loại hợp chất chứa các loại nhóm chức: axit(-COOH), ancol(-OH), phenol(- OH), oxim(=N-OH) đều được sử dụng làm nguyên liệu đầu cho việc tạo thành đianion oxi-cacbon. Bằng tương tác giữa axit cacboxylic với bazơ để tạo thành đianion oxi-cacbon, có thể đi từ các axit no mạch hở, axit thơm hoặc axit vòng no, tùy vào cấu tạo của axit mà cacbanion được tạo ra ở vị trí enolat, benzylic hoặc ở vị trí xa hơn, từ đó có được những lựa chọn thích hợp cho quá trình tổng hợp hữu cơ [33]. Trong những năm gần đây việc dùng đianion oxi-cacbon được tạo ra từ một ancol có một trung tâm bất đối được các nhà hóa học quan tâm rất đặc biệt nó cho phép tạo ra những con đường mới trong tổng hợp bất đối. Các đianion oxi-cacbon được tạo ra từ phenol/crezol và oxim được tìm hiểu ít hơn, nhưng những đianion này lại có phản ứng chọn lọc cao. Các hợp chất không thể tạo ra được bằng những con đường tổng hợp khác, nhưng lại có thể được tạo thành khi sử dụng các tiểu phân trung gian này. Đặc biệt việc dùng các phản ứng của đianion oxi-cacbon tạo ra từ oxim là phương pháp duy nhất chỉ tìm thấy trong hóa học đianion. Một số đianion cacbon-oxi được dẫn ra ở bảng 1.2 [11], [21]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Bảng 1.2. Một số O,C-đianion điển hình. STT Cấu tạo Tên gọi 1 R CO2 Đianion (O-C) từ axit cacboxylic 2 R1 O R2 O Đianion(O-C) từ hyđroxyl 3 O CH2 Đianion(O-C) từ phenol 4 R1 R2 N O Đianion(O-C) từ oxim 1.2.3. Đianion nitơ-cacbon. Các đianion nitơ-cacbon là các hợp chất trung gian được tạo ra trước tiên nhờ sự tách proton của liên kết N-H, tiếp sau là sự tách proton của nhóm C-H. Nhiều hợp chất hữu cơ chứa nitơ có thể tạo thành loại đianion này[16]. Tuy các đianion nitơ-cacbon đã có xuất hiện trong các nghiên cứu tổng quan nhưng chúng chưa phải là đối tượng nghiên cứu cụ thể. Thời gian gần đây những tiểu phân trung gian này đang được sử dụng rộng rãi hơn và chúng đã góp phần hình thành nên những con đường tổng Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên hợp hữu cơ mới. Tính axit của nhóm N-H phụ thuộc vào các nhóm làm ổn định bên cạnh, các nhóm làm ổn định này quy định con đường tạo thành đianion và việc lựa chọn bazơ thích hợp cho việc khử proton. Một số đianion nitơ-cacbon được trình bày ở bảng 1.3 [15], [33]. Bảng 1.3. Một số N,C-đianion điển hình. STT Cấu tạo Tên gọi 1 R1 N R2 O N,C-đianion cacboxamin 2 CH2 NH O N,C-đianion thioamin. 3 H2C N R1 O N,C-đianion enaminon 4 N N Te N,C-đianion tosylhyđrazon 5 N CH2 N,C-đianion indol Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Chƣơng 2. ĐIANION CACBON-CACBON. 2.1. 1,1-(C,C)-đianion. Quá trình tách hai proton( H +) ở một nhóm metylen duy nhất của phân tử chất hữu cơ sẽ tạo thành 1,1-(C,C)-đianion hay geminal đianion, sự tách hai proton xảy ra tại một vị trí khi trong phân tử không có khả năng tách proton ở các vị trí khác [16]. Các geminal đianion đang được quan tâm nhiều bởi khả năng phản ứng của nó với các tác nhân electrophin cao hơn rất nhiều so với những phân tử chất hữu cơ hoặc các monoanion [38]. Để tạo thành được những geminal đianion đòi hỏi phân tử có cấu tạo đặc biệt, có chứa nhóm chức không tham gia vào các phản ứng mà chỉ có vai trò làm ổn định cacbanion và định hướng cho sự tách proton. Đa số các geminal đianion được tạo thành tử những phân tử có chứa một nhóm làm ổn định như các nhóm  - halocacbonyl, nitrin, nitro, và sunfonyl. Sự tách tuần tự proton sẽ dẫn đến các tiểu phân trung gian và dạng cộng hưởng của nó một số đianion tiêu biểu được đưa ra ở bảng (bảng 2.1) [21], [37], [38]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Bảng 2.1: Một số 1,1-(C,C)-đianion. Phân tử ban đầu Đianion Dạng cộng hƣởng R R1 O R R1 O R R1 O R NO2 R NO2 R N O O + R CN R NO2 R C=N R SO2R1 R SO2R1 R S O R1O 2.1.1. 1,1-(C,C)-đianion đƣợc ổn định bởi  - halogencacbonyl. Công bố đầu tiên về 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi xeton vào năm 1971 [23]. Nhưng đến những năm 1980 thì những đianion loại này mới được dùng nhiều trong tổng hợp hữu cơ. Khi nghiên cứu sự tạo thành loại đianion này, một số tác giả nhận thấy: đầu tiên là sự tấn công của bazơ imiđua vào phân tử chất hữu cơ lấy đi proton, tiếp theo đó là tương tác của ankyl kim loại, loại đi nguyên tử halogen để hình thành tiểu phân trung gian mong muốn như sơ đồ 2.1 và 2.2 [24]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên LiNR 2 RLi R Br R1 O R Br R1 O R Br R1 O R R1 O R R1 O (2.1) Br O (Me)2CuLi Br O Me O Me tBuLi O Me (2.2) 2.1.2. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitrin. Mặc dù loại đianion ổn định bởi nhóm nitrin mới được nghiên cứu nhưng các tác giả nhận thấy rằng, nhóm nitrin có thể làm ổn định việc tạo thành 1,1-đianion, theo sơ đồ 2.3 R CN R CN R CN Baz¬ Baz¬ (2.3) Cách đây hai mươi năm, phản ứng của đianion được tạo ra từ axetonitrin với andehit cũng đã được nghiên cứu, tiếp đến là các hợp chất như benzylnitrin và các đồng đẳng 3,4-đimetoxy của nó cũng được biến đổi thành các đianion. Phần lớn các tiểu phân trung gian này tham gia liên tiếp hai quá trình ankyl hóa để tổng hợp các hợp chất vòng xyclopropan, hoặc có thể bị axyl hóa tạo thành hợp chất enolat không vòng, các quá trình xảy ra được tóm tắt theo sơ đồ 2.4 [11], [23] CN R . 2 BuLI CN R . CN CN COOEt ClCH 2 CH 2 Cl (EtO) 2 C=O (2.4) 2.1.3. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm nitro. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Nhóm nitro gây ảnh hưởng đến pKa của nhóm CH bên cạnh nó nên việc tách proton đầu tiên tương đối dễ dàng, nhưng nó lại làm giảm tính nucleophin do khả năng hút electron mạnh. Việc tìm giải pháp tạo ra đianion, đồng thời làm tăng tính nucleophin tại vị trí  - nitro đã được các nhà hóa học đặc biệt quan tâm. Seebach và các đồng nghiệp đã đi tiên phong trong việc làm tăng cường khả năng phản ứng của các đianion nitro, bằng cách đưa thêm các nhóm R vào phân tử chất đầu, với ( R= ankyl, PhS, MeO2C...) Kết quả cho thấy khả năng phản ứng với tác nhân electrophin của đianion tăng lên, theo sơ đồ 2.5 [11] R-CH 2 NO 2 2 BuLI R- C- NO 2 E+ R-C-NO 2 E H E+= RX, (RO) 2 C=O, R 1 R 2 C=O (2.5) Khi nhóm anken có mặt như một phần của R thì việc tách hai proton dẫn tới tạo ra một đianion cộng hưởng bền vững [34]. Hợp chất 3-nitroprop- 1-en tạo ra một đianion và quá trình ankyl hóa của đianion này xảy ra duy nhất ở vị trí  Bằng cách so sánh với 4-nitrobut-1-en kết quả là cho một hỗn hợp sản phẩm ankyl hóa ở vị trí 1 và 3, phù hợp với việc tạo thành một hệ 1,2- đianion và 1,4- đianion, theo sơ đồ 2.6. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên . NO 2 2 Baz¬ . NO 2 E+ . NO 2 E . NO 2 . 2 Baz¬ . NO 2 E+ NO 2 E . NO 2 E Sù alkyl hãa ë C 1 Sù alkyl hãa ë C 3 (2.6) 2.1.4. 1,1-(C,C)-đianion ổn định bởi nhóm sunfonyl. Tương tự như nhóm nitro, nhóm sunfon cũng tạo điều kiên thuận lợi cho việc tách proton, các nghiên cứu ban đầu về lĩnh vực này đa số được tiến hành với sunfoamit, các phản ứng tại vị trí  của loại đianion này được quan sát với các tác nhân eletrophin [22]. Benzyl phenylsufon tạo thành 1,1-đianion, sau đó xảy ra sự ankyl hóa, hoặc phản ứng với hợp chất cacbonyl để tạo hành vinyl sunfon như sơ đồ 2.7 PhSO2 Ph 2BuLi PhSO2 Ph E+ PhSO2 Ph E E 1.MgI2 2. R1R2C=O PhSO2 R2 R1Ph (2.7) (80-82%) Etyl phenyl sunfon tạo gemđianion khi phản ứng với 2BuLi, đianion này phản ứng với cis-1,4- điclobut-2-en thông qua việc ankyl hóa tạo sản phẩm Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3-metyl-3-(phenylsunfonyl)xyclopenten theo sơ đồ 2.8 PhSO2 CH3 2BuLi PhSO2 CH3 Cl Cl SO2Ph Me (2.8) Những nghiên cứu ban đầu này đã mở đường cho việc sử dụng đianion ổn định bởi sunfon được chọn lọc hơn. Đianion ổn định bởi sunfon phản ứng với epoxit một lần thế cho  -hyđroxy sunfon với hiệu suất cao, ưu tiên tạo sản phẩm không đối quang theo sơ đồ 2.9 [11]. PhSO2 R 2BuLi PhSO2 R O R1 R R1 SO2Ph OH (2.9) 2. 2. 1,2-(C,C)-đianion. Trong phân tử chất hữu cơ có chứa hai nhóm làm ổn định ion cacbon ở vị trí thuận lợi, như 1,2-đieste, 1,2-điphenyl ..., thì phân tử có thể tách trực tiếp hai proton dẫn đến việc hình thành 1,2-(C,C)-đianion. Một số đianion thuộc loại này đã được các nhà hóa học tạo ra cho mục đích nghiên cứu lý thuyết và quang phổ, nhưng không dùng trong tổng hợp hữu cơ. Một số các đianion như vậy được giới thiệu ở bảng 2.2. Bảng 2.2. Một số 1,2-(C,C)-đianion điển hình. STT 1 2 3 4 5 Cấu tạo Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph CN TMS TMS TMS Ph COOEt COOEt Các nghiên cứu lý thuyết về 1,2-(C,C)-đianion cho ta hiểu rõ hơn về tính chất, các phản ứng của chúng và từ đó có những ứng dụng cần thiết Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên trong công việc tổng hợp hữu cơ. Phần lớn các 1,2-đianion loại này được tạo ra từ loại hợp chất 1,4-đicacbonyl và những hợp chất tương đồng với cacbonyl. Những tiểu phân trung gian này được dùng nhiều trong tổng hợp ra các hợp chất không vòng và hợp chất vòng. Ngày nay chúng được dùng nhiều để tổng hợp nên các hợp chất vòng nhiều hơn [11]. 2.2.1. 1,2-(C,C)-đianion không vòng. Những phân tử chất hữu cơ như đietylsucxinat khi tác dụng với 2LDA sẽ hình thành 1,2-(C,C)-đianion. Đianion này tham gia hai quá trình ankyl hóa hoặc ngưng tụ với các anđehit, xeton hay este để tạo ra những sản phẩm không vòng hoặc vòng với hiệu suất từ 43-86%, theo sơ đồ 2.10.[29] EtOOC COOEt 2 LDA EtOOC COOEt 2 RX 1. R1R2C=O 2. HCl 1,5M R COOEt REtOOC O O R R EtOOC (2.10) Ymamoto đã sử dụng este của axit sucxinic để tạo 1,2-(C,C)-đianion và từ đó tổng hợp nên các hợp chất vòng, theo sơ đồ 2.11 [11] COOiPr COOiPr 2LDA COOiPr COOiPr EtOOC CH2Br . COOEt Br COOiPr COOiPr . COOiPr COOiPr O (2.11) 2.2.2. 1,2-(C,C)-đianion vòng. Hầu hết các nghiên cứu trong phạm vi 1,2-(C,C)-đianion vòng đã được Garrait và các cộng sự nghiên cứu, họ đã tìm ra nhiều phản ứng ankyl hóa để tạo ra các hợp chất vòng từ các đieste vòng. Các 1,2-(C,C)-đianion được ổn Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên định chỉ bởi một nhóm cacbonyl, quá trình tách các proton để tạo thành đianion tương đối thuận lợi [29] Đối với vòng xyclobutan thì việc gắn thêm các nhóm khác vào vòng là tương đối khó khăn, tuy nhiên Garralt đã khắc phục được điều này bằng cách tạo ra các 1,2-đianion từ este đimetylxyclobutan-1,2-đicacboxylat, từ đó việc đưa thêm các nhóm khác vào tương đối thuận lợi, theo sơ đồ 2.12 [11] COOMe COOMe 2LDA COOMe COOMe PhCHO COOMe COOMe CH(OH)Ph CH(OH)Ph COOEt COOEt O OMeOOC MeOOC 60% 54% (2.12) Trên cơ sở đó các các 1,2-(C,C)-đianion của đimetylxyclohexan-1,2- đicacboxylat và đianion của đimetylxyclopentan-1,2-đicacboxylat cũng đã được nghiên cứu, và được dùng trong tổng hợp các hợp chất vòng, theo sơ đồ 2.13 [11] X COOMe COOEt X COOMe COOEt 2 LDA O CH2CH2Br BrH 2C BrH 2C iPr X OO MeOOC MeOOC COOMe iPr X=CH2, CH2CH2 (2.13) 2.3. 1,3-(C,C)-đianion. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Trong các loại đianion cacbon-cacbon thì 1,3-(C,C)-đianion là quan trọng và được dùng nhiều nhất trong tổng hợp hữu cơ. Những phân tử chất hữu cơ đơn giản như các xeton mang một nhóm -cacbonyl, thí dụ nhóm- CHO, -COO-, hoặc nhóm xeton thứ hai, những phân tử này có thể tách một proton tại vị trí giữa hai nhóm cacbonyl, sau đó tách một proton bên ngoài để tạo thành 1,3-(C,C)-đianion, Các đianion được tạo thành do quá trình tách hai proton của hợp chất -đicarbonyl đang được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, do chúng có thể được tạo ra dễ dàng, hướng phản ứng của chúng có thể dự đoán được và làm nền tảng để mở rộng phạm vi nghiên cứu các phản ứng của đianion[38] Do các đianion này được dùng nhiều trong tổng hợp hữu cơ nên chúng có nhiều cách phân loại và tên gọi khác nhau. Tuy nhiên, cách phân loại dựa vào vị trí tách proton được dùng nhiều hơn cả, cách phân loại theo nhóm làm ổn định ít được sử dụng. Một số -đicacbonyl điển hình được trình bày ở bảng 2.3 [21] Bảng 2.3. Một số -đicarbonyl đianion điển hình. STT Cấu tạo Tên gọi 1 . R O O 1,3-(C,C)-đianion hoặc -đixeton đianion 2 . OR O O 1,3-(C,C) đianion hoặc -xeton este đianion 3 . H O O 1,3-(C,C)-đianion hoặc -xeton andehit đianion Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Nghiên cứu những tính chất và phản ứng của loại đianion này còn làm nền tảng cho việc mở rộng vị trí cacbanion trên mạch cacbon để tạo ra 1,4- đianion và 1,5-đianion. Trong thời gian gần đây việc sử dụng 1,3-(C,C)- đianion tạo ra nhiều hướng mới trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đặc biệt trong lĩnh vực ankyl hóa và hóa lập thể. Yêu cầu tối thiểu mà 1,3-(C,C)- đianion có thể được tạo ra từ hợp chất đicacbonyl đó là sự có mặt của nhóm xeton, hai vị trí bên cạnh nhóm này có thể tách proton, còn nhóm cacbonyl thứ hai có thể là nhóm anđehit, este hoặc xeton. Các hợp chất này có thể là hợp chất vòng hoặc không vòng [14]. Do đặc tính của nhóm làm ổn định cacbonyl là có thể tham gia phản ứng với các hợp chất ankylliti, cơ magie nên không thể dùng các chất này để tách proton thứ nhất mà phải dùng các amiđua kim loại như LiNH2, NaNH2, KNH2 cho hiệu quả tương đối tốt mặc dù các tác nhân này cũng có khả năng phản ứng với các nhóm este metyl axetoaxetat. Các bazơ cản trở không gian đặc biệt như LDA đang được dùng nhiều. Để có được 1,3-(C,C)-đianion từ hợp chất -đicacbonyl ta dùng phản ứng của -xeton anđehit với các tác nhân bazơ. Mặt khác, người ta có thể sử dụng hỗn hợp bazơ như NaH/BuLi, sự kết hợp này thuận lợi cho việc tạo đianion [15]. Khi hợp chất -đicacbonyl tách proton ở nhiệt độ thấp tạo thành một enolat không bền, các chất này phản ứng ngưng tụ với các anđehit, xeton, este trong một thời gian dài, hoặc ở nhiệt độ cao. Khi tách tiếp proton thứ hai sẽ tạo thành một đienoat có khả năng phản ứng rất cao, chúng tác dụng với các tác nhân eletrophin tốt hơn các đơn anion, theo sơ đồ 2.14 [36]. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên . Z O O Baz¬ . Z O O . Z O O . Z O O E+ Z O O E (2.14) Baz¬ Sau khi 1,3-(C,C)-đianion được hình thành từ hợp chất -đicacbonyl thì người ta quan tâm đến sự hình thành liên kết của chúng hay các phản ứng của chúng. Những đianion loại này chủ yếu được hình thành từ những xeton mang điện tích âm ở vị trí  và được ổn định bởi các nhóm cacbonyl, nitro, xiano, sunfua. 2. 3.1. Phản ứng ankyl hóa của các -đianion. Sự ankyl hóa các -đicacbonyl đianion bằng các ankyl halogenua vào các vị trí 1, 3 của những xeton este, hoặc đixeton là một vấn đề đang được quan tâm nhiều nhất. Trong các tài liệu [15], [21], nghiên cứu về các đianion được tạo ra bằng các amiđua kim loại (MNH2), ngày nay người ta sử dụng hai đương lượng LDA hoặc hỗn hợp NaH/BuLi để tạo ra các đianion như mong muốn. Sự ankyl hóa thực hiên tốt bởi các allylhalogenua hoặc benzylhalogenua, đồng thời sự ankyl hóa lần thứ hai kém hơn lần thứ nhất, theo sơ đồ 2.15. Z R R1 OO Baz¬ Z R R1 OO Z R R1 OO R2 (2.15) R2X Các kết quả nghiên cứu về phản ứng ankyl hóa -đicacbonyl 1,3- (C,C)-đianion với các ankyl halogenua theo phương trình trên được tóm tắt trong bảng 2.4. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Qua bảng 2.4 ta thấy việc ankyl hóa các axetoaxeton đianion, axetoaxetat đianion và các dẫn xuất của nó xảy ra tương đối dễ, tác nhân ankyl hóa thường dùng là ankylbromua và ankyliođua [11]. Bảng 2.4. Phản ứng ankyl hóa của -đicacbonyl đianion. Z R R1 Bazơ R2X Hiệu suất(%) Me H H NaNH2 MeI 59-65 Me H H NaNH2 EtBr 70 Me H H NaNH2 nPrBr 77 Me H H NaNH2 iPrBr 66 Me H H KNH2 iPrBr 27 Me H H KNH2 CH2=CHCH2Br 65 Me H H LiNH2 nBuBr 25 Me H H NaNH2 nBuBr 67-88 Me H H KNH2 nBuBr 68 Me H H NaNH2 iBuBr 78 Me H H NaNH2 sBuBr 78 Me H H NaNH2 nC6H13Br 69 Me H H LiNH2 BnCl 0 Me H H NaNH2 BnCl 69-73 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên Me H H KNH2 LiO2CCH2Cl 82 Me H H NaNH2 (MeO)2CHCH2Br 38-49 Me H H NaNH2 PhCH2CH2Br 43 Me H H NaNH2 MeI 56-66 Mt H H NaNH2 MeI 56 iPr H H NaNH2 MeI 58 iPr H Me NaNH2 BnCl 62 -(CH2-)3 -(CH2-)3 H KNH2 nBuBr 60 -(CH2-)3 -(CH2-)3 Me NaNH2 BnCl 58 -(CH2-)4 -(CH2-)4 H KNH2 nBuBr 82 Bảng 2.4 (tiếp) -(CH2-)4 -(CH2-)4 Me NaNH2 EtBr 70 C5H11 H H NaNH2 nBuBr 68 C5H11 H H NaNH2 BnCl 52 C5H11 H H NaNH2 nBuBr 77 Me H Ph NaNH2 BnCl 77 Me H Ph NaNH2 Ph(CHCl)CH3 44-48 Me H Ph NaNH2 nBuBr 26 iPr H Me2 NaNH2 EtBr 85 Ph H H NaNH2 BnCl 77 Ph H H KNH2 EtI - Sự tạo thành đianion của những hợp chất vòng -đicacbonyl và sự ankyl hóa của chúng cũng đã được nghiên cứu. Những hợp chất này có một nhóm cacbonyl trong vòng và một nhóm cacbonyl ngoài vòng hoặc cả hai Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên nhóm cacbonyl trong vòng, dễ dàng tạo đianion khi dùng các bazơ và thực hiện phản ứng ankyl hóa hoặc axyl hóa tốt theo sơ đồ 2.16 và 2.17.[38] 1) 2 Baz¬ 2) E+XR O O XR O O E HoÆc XR O O E (2.16) X OO 1) 2 Baz¬ 2) E+ X OO E Ac 2 O X OAcO E X OO E H+ X OAcO E + (2.17) Cách đây ._.