Thiếu máu cục bộ cơ tim ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và ứng dụng lâm sàng của tính chọn lọc trên mô ở các sulfonylurea

m sulfonylurea DIAMICRON MR Initial state: pump open to inside I iti l t t : t i i 1 3 Na+ are taken from inside t f i i 6 2 K+ expelled to inside; pump returns to initial state ll t i i ; t t i iti l t t INSIDE OF CELL I I OUTSIDE OF CELL I 2 ATP pho- phorylates α subunits l t it ADP ATP Na+ Na+ Na+ Na+K+2 3 P P P Na+P Na+ Na+ Na+32 K+ 3 A conformation change following phosphorylation expels 3 Na+ to outside f ti f ll i l ti l t t i Pump open to outside, ready to start second half of cycle t t i , t t t lf f l 4 Two K+ accepted from outside t f t i 5 Dephos- phorylation triggers conformational change l ti t i f ti l K+ K+ Na+ Na+ A model of the Na+, K+ pump, formed by a α-β subunit dimer. The pump passes through several conformational states during its cycle of transporting 3 Na+ out and 2 K+ into the cell. DIAMICRON MR Source : L.H.Opie, 1997. DIAMICRON MR THIẾU MÁU CỤC BỘ TỔN THƯƠNG HỒI PHỤC TỔN THƯƠNG KHÔNG HỒI PHỤC CHẾT TẾ BÀO DIAMICRON MR LV DYSFUNCTION - SYSTOLIC - DIASTOLIC REVERSIBLE IRREVERSIBLE DURATION AND SEVERITY OF ISCHAEMIA I I I I DEGREE OF MITOCHONDRIAL DAMAGE I I FUNCTIONAL DETERIORATION REPERFUSION DAMAGE FUNCTIONAL RECOVERY DELAYED (STUNNING) PERSISTENT (HIBERNATION)IMMEDIATE - FURTHER NECROSIS - VENTRICULAR EXPANSION - REMODELLING - CHF I I I I - ACUTE ISCHAEMIA HYPOPERFUSION VIABILITY I I I I I I - THROMBOLYSIS - INFARCTION SURGERY I I I - ANGINA - ANGIOPLASTY - SHORT ISCHAEMIA I I I I o2 ATP MITOCHONDRIAL FUNCTION MAINTAINED OR SLIGHTLY ALTERED I I I I I I o2 ATP MITOCHONDRIAL FUNCTION ALTERED ↑Ca+ ↑ O ↓ATP I I I DIAMICRON MR CƠ TIM CHOÁNG VÁNG ĐỊNH NGHĨA: “RỐI LOẠN CHỨC NĂNG SAU THIẾU MÁU (Postischemic Dysfunction) hay CƠ TIM CHOÁNG VÁNG ( Myocardial Stunning) là rối loạn chức năng cơ học của cơ tim tồn tại sau khi tái tưới máu (Reperfusion). Mặc dù không có tổn thương không phục hồi và mặc dù lưu lượng dòng máu động mạch vành đã khôi phục lại bình thường hoặc gần bình thường. Tài liệu: Bolli R. Mechanism of Myocardial “Stunning Circulation 1990: 82 - 723-738 DIAMICRON MR Wall motion abnormalityClamp Wall motion abnormality during occlusion Coronary occlusion Coronary reperfusion Return of function Persistent wall motion abnormality (despite reperfusion and viable myocytes Gradual return of function (hours to days) Source : Am.J.Med.86(Suppl.1A):14, 1986. DIAMICRON MR Stunning 15min 1h 3h 24h 72h 5min 30min 2h 4h 48h 1w Ischemia DURATION OF REPERFUSION 120 - 90 - 60 - 30 - 0 - -30 - P e r c e n t w a l l t h i c k e n i n g DIAMICRON MR CÁC CƠ CHẾ GÂY RA CƠ TIM CHOÁNG VÁNG HỢP LÝ NHẤT 1. GIẢ THUYẾT GỐC TỰ DO: Sự hình thành các gốc tự do có nguồn gốc từ oxygen. 2. GIẢ THUYẾT CALCIUM: a. Mất sự kết hợp kích thích - co bóp do rối loạn chức năng Sarcoplasmic Reticilum. b. Quá tải Calcium c. Giảm đáp ứng của sợi cơ tim đối với Calcium DIAMICRON MR Uncoupling of glucose metabolism due to ischaemia Calcium overload upon reperfusion Na+/ H+ exchanger Na+/ Ca++ exchanger H+↑ Na+ Na+ Ca++ Ca++↑ DIAMICRON MR Source : Am.J.Physiol. 268:H100-H111, 1995. DIAMICRON MR Source : L.H.Opie, 1997. DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM NGỦ ĐÔNG (Hibernating Myocardium) z Định nghĩa - Lịch sử: z Cơ tim ngủ đông: chức năng cơ tim và thất trái bị tổn thương lúc nghỉ, nhưng phục hồi toàn phần hay một phần khi lưu thông mạch vành được cải thiện hay giảm nhu cầu oxy cơ tim z Shahbudin Rahimtoola, MD: - 1980: Dưạ vào quan sát bệnh nhân sau mổ bắc cầu ĐMV - 1984: Đặt từ: “Hibenating Myocardium” - 1986: Braun Wald & Rutherford ủng hộ z Tài liệu: Rahimtoola: Dialogues in Cardiovascular Medicine, Vol.2, No.2, p.59-61 DIAMICRON MR CÁC ĐẶC ĐIỂM CỦA CƠ TIM CHOÁNG VÁNG, NGỦ ĐÔNG VÀ THIẾU MÁU PARAMETER STUNNING HIBERNATION TRUE ISCHEMIA Chức năng co bóp Lưu lượngmạch vành Thời gian Khả nănghồi phục Chuyển hóa năng lượng của cơ tim Giảm Bình thường /cao Vài giờ – ngày Hoàn toàn Bình thường Giảm Giảm vừa phải Vài ngày – tháng Hoàn toàn nếu lưu lượng được khôi phục Giảm Giảm Giảm nặng Vài phút – giờ Nhồi máu nếu thiếu máu tồn tại Giảm nặng DIAMICRON MR Cải thiện chức năng cơ tim sau phẫu thuật bắc cầu ĐMV ở bệnh nhân con đau thắt ngực ổn định CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI CƠ TIM NGỦ ĐÔNG PREOPERATIVE 8 MONTHS POSTOPERATIVE Control Post-NTG DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC LỊCH SỬ : ƒ Mô tả lần đầu bởi Murry và c/s* 1986 ƒ Thực nghiệm trên chó: làm nghẽn ĐMV trong 40 phút. Nhóm có từng đợt nghẽn 5 phút tái tưới máu -> vùng nhồi máu nhỏ hơn ƒ Thực nghiệm ở chuột, thỏ, heo, tế bào cơ tim người: kết qủa tương tự ** Tài liệu: * Murry CE et al. Circulation 1986 ; 74: 1124 – 1136 ** Ikonomidis JS et al. Am J Physiol 1997; 272 (3, pt 2) : H1220-H1230 DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC Nghiên cứu mở đầu của Murry và cộng sự Tài liệu: * Murry CE et al. Circulation 1986 ; 74: 1124 – 1136 ** Ikonomidis JS et al. Am J Physiol 1997; 272 (3, pt 2) : H1220-H1230 40 - 30 - 20 - 10 - 0- I n f a r c t i o n n o f i s c h e m i c z o n e ( % ) PreconditionedControl Control Preconditioned 40 min DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC Thích nghi trước: Từ thực nghiệm đến áp dụng trên BN Repeat ischemia (prolonged) REPERFUSION PROTECTION REPEAT ISCHEMIA Opie (1998) Smaller than expected infractEXPERIMENTAL PRECONDITIONING REPEAT ISCHEMIA ? Smaller than expected infract AMI THROMBOLYSIS DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC HAI HIỆN TƯỢNG THÍCH NGHI TRƯỚC - Thích nghi trước “cổ điển” hay “sớm” ( Classic or early preconditioning) - Thích nghi trước ở cửa sổ thứ 2 ( Second Window of preconditioning - SWOP) I n f a r c t s i z e ( a r b i t r a y u n i t s ) Classic 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Time after preconditioning ( hours) Preconditioning stimulus Second window Tài liệu: Downey & Cohen: Diagues in Cardiovascular Medicine. Vol 12. No.4 1997, p.181 DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC CƠ CHẾ HIỆN TƯỢNG THÍCH NGHI TRƯỚC Ở NGƯỜI Yellon và c/s* : ƒ Sinh thiết vách trước thất trái khi mổ bắc cầu ĐMV ƒ Tìm được thích nghi trước bằng 2 đợt thiếu máu kéo dài 3 phút cách 2 phút (kẹp ĐMC) ƒ Cả 2 nhóm điều có thiếu máu chung kéo dài 10 phút Kq: lượng ATP ở cơ tim nhóm có thích nghi trước cao hơn nhóm chứng (P<0.05) Tài liệu: Yellon DM at al. Lancet 1993; 342: 276 - 277 DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC HIỆN TƯỢNG THÍCH NGHI TRƯỚC CÓ GIẢM TỬ VONG Ở NGƯỜI ? Kloner và c/s: Khảo sát n/c TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) Nhóm bệnh nhân có một hay nhiều CĐTN trước NMCT có tần suất tử vong trong bệnh viện và suy tim ít hơn nhóm không có CĐTN Tài liệu: Kloner RA et al. Circulation 1995: 91 : 37-45 DIAMICRON MR Prio ischemia A1 M2 Gi PRECONDITIONING Protection against repeat ischemia cAMP I Ca I K(ATP) Source : L.H.Opie, 1997. DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC CÁC GIẢ THUYẾT CẮT NGHĨA THÍCH NGHI TRƯỚC: PRECONDITIONING (early) Excess Ca2+ Ca2+ A1 other A1 M2 K+ Ca2+ ISCHEMIA PRECONDITIONING SWOP (late) Cytocobic PKC Phosphorylation and synthesis Heat shock pro. other ? DIAMICRON MR Source : L.H.Opie, 1997. DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC CÓ THỂ TẠO THÍCH NGHI TRƯỚC BẰNG THUỐC ? Thuốc cần có tác dụng : ƒ Kích thích thụ thể Adenosine A1 hoặc ƒ Mở kênh Kali nhạy cảm ATP Nhóm bệnh nnân cần sử dụng : ƒ Bệnh nhân cần mổ bắc cầu ĐMV ƒ Bệnh nhân CDTN không ổn định Tài liệu: Yellon DM et al . Dialogues in Cardiovascular Medicine Vol 2. N.4, 1997, p.210 DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC DƯỢC CHẤT TẠO THÍCH NGHI TRƯỚC (1) ƒ Chất tác động thụ thể Adenosine A1 (Adenosine A1 receptor agonists): Thực nghiệm của Dana A và c/s* trên thỏ ƒ Chất tăng tổn hợp Adenosine - Draflazine (R 75231)** - Acadesine *** - Ức chế men chuyển ****(qua sự tăng hoạt bradykinis) * Dana A et al. J Mol Cell Cardiol 1997: 29 : A 67 ** Itoya M et al. Circulation 1992 : 86 (SuppI I): 1-125 *** Mangano DT. JAMA 1997 ; 227 : 325 – 332 **** Morris SD et al, J Am Coll Cardiol 1997; 29 : 1599 - 1606 DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC DƯỢC CHẤT TẠO THÍCH NGHI TRƯỚC (2) ƒ Thuốc tăng hoạt hoá Protein Kinase C (PKC) : chưa có ƒ Thuốc ức chế c GMP phosphodiesterase (do đó tăng hoạt c GMP -> Giảm Ca++ vào tế bào ) : Zaprinast * ƒ Thuốc mở kênh Kali ** : Nicorandil * Parratt JR. Trends Pharmacol Sci, 1994 ; 15 : 19 – 25 ** Hearse DJ. Cardiovasc Res, 1995 ; 30 : 1 -17 DIAMICRON MR CÁC HỘI CHỨNG THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM MỚI: CƠ TIM NGỦ ĐÔNG VÀ CƠ TIM THÍCH NGHI TRƯỚC KẾT LUẬN z Hiện tượng cơ tim thích nghi trước chứng tỏ có thể bảo vệ cơ tim chống với thiếu máu cục bộ z Ngoài thực nghiệm ở động vật, n/c lâm sàng đã chứng tỏ có hiện tượng thích nghi trước ở người z Đã có một số dược chất đang nghiên cứu tạo hiện tượng thích nghi trước sớm hay “cổ điển” z Monophosphoryl Lipid A (MLA) là dược chất đang được nghiên cứu tạo thích nghi trước của sổ thứ 2 DIAMICRON MR Sites of action of oral antidiabetic agents Sulfonylureas Meglitinides increase insulin secretion Metformin Mediator Suppresses excessive glucose production I I I I G G GI G G G Acarbose delays digestion & absorption of carbohydrates DIAMICRON MR I. Vai trò của kênh K+ - ATP: trong cơ chế tự bảo vệ cơ tim với tổn thương do thiếu máu cục bộ và tai tươi máu – cơ tim thích nghi trước (Preconditioning) II. Vai trò của kênh K+ - ATP trong cơ chế tiết insulin. Các đặc tính dược lý học của các thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea II. ai trò của kênh K+ - ATP trong cơ chế tiết insulin. ù đặc tính dược lý học củ các thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea DIAMICRON MR Source : L.H.Opie, 1997. DIAMICRON MR Quá trình chuyển hoá liên quan đến sự tiết insulin Glucose thấp Kênh KATP mở Kênh Ca2+ hoạt động theo điện thế đóng [ADP] [ATP] -70 mV K+ Không phóng thích insulin DIAMICRON MR Quá trình chuyển hoá liên quan đến sự tiết insulin Glucose cao [ATP] [ADP] Chuyển hoá K+ DIAMICRON MR Quá trình chuyển hoá liên quan đến sự tiết insulin Glucose cao [ATP] [ADP] Chuyển hoá - -40 mV Kênh KATP đóng DIAMICRON MR Quá trình chuyển hoá liên quan đến sự tiết insulin Glucose cao Ca2+ [ATP]- [ADP] -40 mV Kênh Ca2+ hoạt động theo điện thế mở Chuyển hoá Kênh KATP đóng DIAMICRON MR Quá trình chuyển hoá liên quan đến sự tiết insulin Glucose cao Ca2+ [ATP]- [ADP] -40 mV Chuyển hoá Kênh Ca2+ hoạt động theo điện thế mở Tiết Insulin Kênh KATP đóng DIAMICRON MR Sự tiết insulin do Sulphonylurea Tiết Insulin Ca2+ Sulphonylurea trực tiếp chẹn kênh KATP -40 mV Kênh Ca2+ hoạt động theo điện thế mở DIAMICRON MR Kênh KATP được tìm thấy ở nhiều mô khác nhau Tế bào ß tuyến tụy Cơ vân Cơ trơn Cơ tim Các nơron trung ương và ngoại biên Ty lạp thể Chúng đóng vai trò quan trọng trong điều kiện sinh lý lẫn sinh lý bệnh Tiết insulin phụ thuộc glucose Mỏi cơ Trương lực cơ trơn mạch máu Bảo vệ trong quá trình thiếu máu cục bộ Tính nhạy cảm với glucose của não Tiền thích nghi trong thiếu máu cục bộ DIAMICRON MR Sulfonylurea receptor subtypes K i r 6 . 2 S U R 1 S U R 1K i r 6 . 2 Kir6.2 SUR1 SUR1 Kir6.2 Sulphonylurea receptor Pore subunit - SUR1: pancreatic β-cells, brain - SUR2A: cardiac, skeletal muscle - SUR2B: smooth muscle Kir6.2 Gribble FM. Diabetes. 1998 DIAMICRON MR KATP channel roles and distribution Pancreatic β-cells / SUR1 Cardiac muscle / SUR2A Vascular smooth muscle / SUR2B Physiological stimulus Hyperglycemia Close channels in T2D Open channels in IHD Open channels in IHDneurotransmitters Therapeutic goalTissue/receptors Response Muscle relaxation Vasodilatation Insulin secretion Shorten action potential Cardiac work Hypoxia Hypoxia DIAMICRON MR Patch clamp technique Perfusion K+ Membrane Patch pipette K channels ATP Current 10 s 10 µM gliclazide 1 nA Gribble FM. Diabetes. 1998 DIAMICRON MR 50 pA 50 s 10 µM gliclazide -log 10 {[Diamicron MR] (M)} 2468 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 I / I C IC50 184 nM β-cell KATP channel blockade Lawrence CL et al. Diabetologia. 2001 Native pancreatic β-cell DIAMICRON MR Diamicron MR at native β-cell and cardiac channels Maximum free concentration I / I c β-cell IC50 184 nM cardiac IC50 20 µM 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 9 8 7 6 5 4 3 2 -log10 {[Diamicron MR] (M)} Lawrence CL et al. Diabetologia. 2001 DIAMICRON MR Diamicron MR at cloned β-cell and cardiac channels 30 s 10 µM gliclazide Kir6.2/SUR2A cardiac type Kir6.2/SUR1 β-cell type 1 nA 10 µM gliclazide 1 nA Gribble FM, Ashcroft FM. Diabetologia. 1999 8 7 6 low-affinity Low-affinity G / G c 8 7 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 6 -log10 {[Diamicron MR] (M)} -log10 {[Diamicron MR] (M)} High-affinity G / G c 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Therapeutic concentration DIAMICRON MR Glibenclamide and glimepiride - neither selective nor reversible 30 s 100 nM Glibenclamide 1 µM Glimepiride Gribble FM. Diabetes. 1998; Song DK. Br J Pharm. 2001 Therapeutic concentration G / G c 89101112 7 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 6 5 4 SUR1 SUR2A 10 9 8 7 6 4 3 2 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 -log10 {[Glimepiride] (M)} 5 . . . SUR1 SUR2A -log10 {[Glibenclamide] (M)} 1 nAKir6.2/SUR2A (cardiac) 1 nA Kir6.2/SUR1(β -cell ) 1 nA DIAMICRON MR Gliclazide chẹn kênh KATP tự nhiên của tế bào β mạnh hơn nhiều so với kênh KATP ở tim -log10 [gliclazide] (M) I / I c Tế bào β IC50 184 nM Tim IC50 20 µM Khoảng điều trị hiệu quả DIAMICRON MR Differential secretagogue selectivity Glimepiride Selectivity ratio Diamicron MR Glibenclamide Repaglinide 16 000 6 1.8 <1 Cardiac EC50 Selectivity ratio: Pancreatic EC50 Ashcroft FM. Diabetologia. 1999; Gribble FM. Diabetes. 1998; Song DK. J Pharmacol. 2001 DIAMICRON MR Gliclazide chẹn những kênh có chứa SUR1 với ái lực cao nhưng không chẹn kênh có SUR2A (SUR1 chứ không phải SUR2A có vị trí gắn kết với ái lực cao cho gliclazide) DIAMICRON MR 1 mM glibenclamide100 nM Gliclazide G / G c 89101112 7 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 6 5 4 30 sKir6.2/SUR2A (cardiac) Kir6.2/SUR1 (-cell)β SUR1 SUR2A G / G c 8 7 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 6 SUR1 SUR2A 1 nA -log10 {[gliclazide] (M)} -log10 {[glibenclamide] (M)} DIAMICRON MR Glibenclamide chẹn cả 2 loại kênh có chứa SUR1 hay SUR2A với ái lực cao (cả hai SUR1 và SUR2A đều có vị trí gắn kết với ái lực cao cho glibenclamide) Ngược lại, gliclazide chỉ chẹn với ái lực cao trên kênh có chứa SUR1 (tiểu đơn vị của tế bào β ) DIAMICRON MR Tốc độ đảo ngược được của sự chẹn kênh Kir6.2/SUR1 khác nhau với các loại sulphonylurea khác nhau DIAMICRON MR Kir6.2/SUR1 (tụy) 10 µM gliclazide 10 µM meglitinide100 nM glibenclamide 1 nA Kir6.2/SUR2A (tim) 100 nM glibenclamide10 µM gliclazide 10 µM meglitinide DIAMICRON MR Gliclazide Tolbutamide Glibenclamide Glimepiride Secretagogue structures Sulfonylurea group Benzamido-like group N OOO N H N H S H3C OOO N H N H S H3C OOO N H N H S O N H OCH3 Cl OOO N H N H S O N H OCH3 CH3 NH3C H3C O DIAMICRON MR Nhóm Sulphonylurea (eg. gliclazide) SUR1 SUR2 S S S K+ Kir 6.2 Kir 6.2 DIAMICRON MR Nhóm Sulphonylurea (eg. gliclazide) SUR1 SUR2 S S S B B B Nhóm Benzamido ( eg. meglitinide) Kir 6.2 Kir 6.2 DIAMICRON MR Nhóm Sulphonylurea (eg. gliclazide) Nhóm Sulphonylurea và benzamido (eg. glibenclamide) SUR1 SUR1 SUR2 SUR2 B BB S S S S S K+ S Tốc độ đảo ngược của glibenclamide thấp là do nó tương tác bằng cả 2 phần của phân tử Kir 6.2 Kir 6.2 Kir 6.2 Kir 6.2 DIAMICRON MR Sulfonylurea/nicorandil interactions Regions of SUR2 critical for nicorandil action Regions of SUR1 critical for sulfonylurea action Reimann F et al. Diabetes. 2001 DIAMICRON MR Sulfonylurea/nicorandil interactions 0 2 4 3 1 6 5 OPEN CLOSED GlimepirideGlibenclamideDiamicron MR NS Nicorandil Sulfonylurea ••• • • • • • • * * Reimann F et al. Diabetes. 2001 * P<0.01 DIAMICRON MR KẾT LUẬN 1. Kênh K+ - ATP có vai trò quan trọng và đã được xác định trong cơ chế tự bảo vệ của cơ tim chống lại các tổn thương do thiếu máu cục bộ và tái tưới máu. 2. Kênh K+ - ATP cũng là 1 vị trí tác đông quan trọng của các thuốc điều trị đái tháo đường nhóm sulfonylurea. Đặc tính tác động dược lý học trên kênh K+ - ATP có điểm khác nhau giữa các hoạt chất trong nhóm. 3. Điều này giúp thêm thông tin cho các thầy thuốc trên lựa chọn các thuốc điều trị đái tháo đường, đặc biệt trên nhóm bệnh nhân có phối hợp với bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ. ._.