Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa dẫn xuất 3 - Axetylcumarin và 3 - Xetycromon đi từ 0-Hiđroxiaxettophenon

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ---------------------------- BÙI TẤT THÀNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ DẪN XUẤT 3 -AXETYLCUMARIN VÀ 3 - XETYCROMON ĐI TỪ O-HIĐROXIAXETOPHENON LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Thái Nguyên 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 2 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM ---------------------------- BÙI TẤT THÀNH NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HOÁ DẪN XUẤT 3 -AXETYLCUMARIN VÀ 3 - XETYCROMON ĐI TỪ O -HIĐROXIAXETOPHENON LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Chuyên ngành : Hoá hữu cơ Mã số : 60.4427 Cán bộ hƣớng dẫn : GS.TSKH : Nguyễn Minh Thảo Thái Nguyên 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn, tôi chân thành cảm ơn GS.TSKH Nguyễn Minh Thảo đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi trong quá trình hoàn thành đề tài. Tôi cảm ơn các thầy, cô giáo đang công tác tại khoa hóa và khoa sau Đại học, trường Đại học sư phạm - Đại học Thái Nguyên; các thầy cô giáo, các anh chị nghiên cứu sinh học viên cao học và các bạn sinh viên phòng tổng hợp hữu cơ 2 khoa hoá trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài. Tôi bày tỏ lòng cảm ơn tới Hội đồng sư phạm trường THPT Phúc Thọ - Hà Nội, tới gia đình và các bạn học viên K15 - Hoá trường Đại học sư phạm Thái Nguyên đã tạo điều kiện và luôn động viên kịp thời để tôi hoàn thành đề tài này. Tôi xin trân trọng cảm ơn. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 4 MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU 1 Chương I : TỔNG QUAN 1.1 Các phương pháp tổng hợp vòng cumarin 3 1.1.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin 3 1.1.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesmann 3 1.1.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác pala đi 6 1.1.4 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất quinon 6 1.1.5 Tổng hợp cumarin theo phương pháp điện hoá 7 1.1.6 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o - vinylphenolvà đietylmalonat 8 1.2 Các phương pháp tổng hợp vòng cromon 8 1.2.1 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và các este 8 1.2.2 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen với các anđehit thơm 9 1.2.3 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axít 9 1.2.4 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và DMF với xúc tác 10 1.2.5 Tổng hợp cromon từ o- hiđroxi axylbenzen và clorua axít 10 1.2.6 Tổng hợp cromon theo phương pháp điện hoá 11 1.3 Sơ lược về các xeton ,- không no. 11 1.3.1 Các phương pháp tổng hợp xeton ,- không no 11 1.3.1.1 Phản ứng ngưng tụ các ankyl tri phenyl photphoclorua (R2PPh3Cl) với anđehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vitting) 11 1.3.1.2 Tổng hợp từ sự phân huỳ các  - aminoxeton 11 1.3.1.3 Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu điaxetoancol để loại một phân tử nước 12 1.3.1.4 Sự quang đồng phân hoá của 4 - benzanamino - 3 -metyl - 5 - stiryl isoxazolin 13 1.3.1.5 Tổng hợp các xeton ,- không no từ axit cacboxylic và ankyl vinylliti (RCH = CHli) 13 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 5 1.3.1.6 Cộng hợp các chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton ,- không no đơn giản để tạo ra các xeton , - không no mới khó điều chế bằng phương pháp thông thường 13 1.3.1.7 Oxi hoá theo Seagusa 14 1.3.1.8 Selen oxi hoá xeton 14 1.3.1.9 Một số phương pháp khác tổng hợp xeton ,- không no. 15 1.3.1.10 Phản ứng ngưng tụ Claisen - Schmidt 16 1.3.2 Cấu tạo và các dữ kiện phổ của xeton ,- không no. 20 1.3.3 Tính chất hoá học của xeton ,- không no 22 1.3.4 Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton ,- không no. 27 Chương II : THỰC NGHIỆM 2.1 Tổng hợp các chất đầu 29 2.1.1 Tổng hợp phenyl axetat 29 2.1.2 Tổng hợp o - hiđroxiaxetophenon 29 2.1.3 Tổng hợp 3 - axetyl - 4 - metylcumarin 30 2.1.4 Tổng hợp 3 - axetyl - 2 - metylcromon 30 2.2 Tổng hợp các xeton ,- không no dãy cumarin 31 2.3 Tổng hợp các xeton ,- không no dãy cromon 32 2.4 Chuyển hoá một số xeton ,- không no thành một số dẫn xuất chứa vòng pirazolin 34 Chương III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp chất đầu : o-hiđoxi axetophenon 36 3.1.1 Tổng hợp phenyl axetat 36 3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries của phenylaxetat 36 3.2 Tổng hợp dẫn xuất 3 axetyl cumarin và 3 - axetylcromon 38 3.2.1 Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với etyl axetoaxetat 38 3.2.2 Phản ứng đóng vòng của o - hiđroxi axetophenon với anhiđrit 42 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 6 axetic 3.3 Tổng hợp các xeton ,- không no 43 3.3.1 Tổng hợp các xeton ,- không no đi từ dãy cumarin 44 3.3.2 Tổng hợp các xeton ,- không no đi từ dãy cromon 50 3.4 Dữ kiện phổ và cấu tạo của các xeton ,- không no 52 3.4.1 Xeton ,- không no đi từ 3- axetyl -4-metyl cumarin 52 3.4.2 Xeton ,- không no đi từ 3- axetyl -2-metyl cromonn 61 3.4.3 Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các các xeton ,- không no đi từ dãy cumarin 65 3.5 Chuyển hoá các xeton ,- không no dãy cumarin thành hợp chất chứa vòng pirazolin 67 3.5.1 Phương pháp chung tổng hợp chất chứa vòng pirazolin 67 3.5.2 Xác định cấu tạo của hợp chất chứa vòng pirazolin nhờ các thông số vật lí, giá trị R*f và phổ hồng ngoại 67 Kết luận 69 Tài liệu tham khảo 71 Phụ lục Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 7 MỞ ĐẦU Trong những thập kỷ gần đây, hoá học, đặc biệt là hoá học hữu cơ đã có những bước phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được nghiên cứu tổng hợp toàn phần và bán toàn phần, trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phương pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hướng nghiên cứu này đã đạt được những thành tựu to lớn và có ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Một trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu thiết yếu của con người trong cuộc sống hiện đại. Bên cạnh các phương pháp tổng hợp tinh vi hiện đại, thì các phương pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các hợp chất đơn giản nhưng có hoạt tính sinh học cao vẫn đang được các nhà tổng hợp hữu cơ quan tâm nghiên cứu. Cumarin, cromon và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây đậu Tonka, cây cải hương, cỏ ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ nghệ vàng,...dưới dạng các dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin), aesculetin (6,7-đihiđroxi-4- metylcumarin), herniarin (7-metoxicumarin), proralen, imperatori,...Sự có mặt của cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây, cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virus HIV... chúng được sử dụng nhiều làm thuốc chữa răng miệng (wafanin), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (umbelliferone)...Nhiều dẫn xuất cromon là các chất màu thực vật, tạo ra màu sắc của các loại hoa quả. Khenlin có trong họ cây hoa tán có tác dụng giãn mạch trợ tim, đặc biệt cromon còn có mặt trong các vitamin như Tokoferol (vitamin E) hay dưới dạng glucozit như Quaxetin. Họ dẫn xuất quan trọng nhất của cromon là flavonoit có trong nhiều loại cây, có các tác dụng quan trọng như chống oxi hoá, chống chất độc của cây, ức chế kích thích sinh trưởng, tạo màu sắc Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 8 và bảo vệ cây...Trong y học chúng có tác dụng kháng khuẩn, chống khối u, nâng cao tính bền của thành mạch máu, tiêu biểu là Rutin có trong cây hoa hòe thuộc vitamin P. Xeton ,-không no là những hợp chất có những hoạt tính sinh học đáng chú ý như kháng khuẩn, chống nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại và trừ sâu...Mặt khác trong phân tử còn chứa nhiều trung tâm phản ứng với hệ liên hợp của nối đôi vinyl và nhóm cacbonyl-xeton, nên nó có khả năng tham gia nhiều phản ứng chuyển thành nhiều loại hợp chất hữu cơ khác như pizazolin, isoxazolin, pirimiđin, flavon,.. Với mục đích tìm ra những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao, chúng tôi đã điều chế các xeton ,-không no mới đi từ các dẫn xuất của cumarin và cromon bắt nguồn từ 3-axetyl-4 metylcumarin vµ 3-axetyl-2- metylcromon và bước đầu tìm hiểu về khả năng kháng khuẩn, chống nấm của chúng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 9 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cumarin : 1.1.1. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp ngƣng tụ Perkin : [4,7,15,25] *Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của anđehit salixylic và anhiđrit axetic với xúc tác là natriaxetat. Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin. CHO OH (CH3CO)2O O O CH3COOH CH3COONa t o (70) *Phản ứng của anđehit salixylic với este manlonat cũng tạo thành dẫn xuất cumarin CHO OH + CH2 COOC2H5 C O OC2H5 piperidinaxetat -C2H5OH, t oc O O Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidinaxetat làm xúc tác, và cũng là phương pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin. * Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin: 1.1.2. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp Pesman : [1,7, 12, 26, 53, 60] Phương pháp Pesman tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl. Hợp chất thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới tác dụng của axit H2SO4(đ) : Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 10 OH + CH2 C C O O CH3 OC2H5 O O CH3 CH3COONa to CH3COOH Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành ở điều kiện khá êm dịu. OH OH H 2 SO 4d 20 C, 24ho CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 O OC 2 H 5 CH 3 OH OH + O O CH 3 OH -H 2 O -C 2 H 5 OH (85%) Một cách đáng tin tưởng, phản ứng xảy ra theo cơ chế: -Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton hoá vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon. -Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin. Một số tác giả [1,12,26,53,60] đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA (axit poliphotphoric); với các xúc tác như POCl3, CH3COONa, AlCl3… cũng cho kết quả rất tốt. OH CH 3 COCH 2 COOC 2 H 5 O O CH 3 C 6 H 5 NO 2 AlCl 3 Khan + Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 11 OH + POCl3 O CH3 COOEt O C CH COOEt CH2 O CH3 COOEtCH2 OH OH + CH3COCH2COOC2H5 C6H5NO2 AlCl3khan 130-140oc OO CH3 OH + C2H5OH + H2O HO OH OC2H5 O H3C OH OHO OH OH CH3COCH2COOC2H5 P.P.A, 70-80oC -C2H5OH -H2O CH3 O H=85% O O CH3 HO COCH3 CH3COCH2COOC2H5 OH OH COCH3 CH3COONa OH COCH 3 + CH3COCH2COC2H5 CH 3 COONa K 2 CO 3 t o th­êngPOCl 3 COCH 3 O O CH 3 COCH 3 OO CH 3 OH HO COCH 3 OO CH 3 OH Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 12 COOH HO O OH H2SO4,120 oC -CO,-H2O O O OH OHHO H2SO4 120o O OHO (H=43%) Umbeliferon Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ Pesmann, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác như H3PMo12O40, H3PW12O40, H4SiW12O40...với hiệu suất cao [57] . 1.1.3. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp Heck với hệ xúc tác palađi : [56] H I R1 + H2O, Et3N, PdCl2 or Pd(OAc)2, 44-90% O R1 R O COOEt R 1.1.4. Tổng hợp cumarin từ các dẫn xuất quinon. [28] Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 13 O O H3CO OCH3 O OCH3 H3CO OH3CO O OCH3 O OH H3CO O OCH3 HO OH3CO O OCH3 OH3CO OCH3 O OCH3 OH3CO O 1.1.5. Tổng hợp cumarin theo phƣơng pháp điện hoá :[ 33,48, 49,50, 54,55] Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 14 1.1.6. Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o-vinylphenol và đietyl malonat.[19] R1 R2 R3 OH + O O O O R1 R2 R3 O O O O O COOHR1 R2 R3 H2O/H + or Etanol/OH- 1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng cromon: 1.2.1. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các este [7] Tổng hợp này chính là sự ngưng tụ Claisen của este vói nhóm metylen hoạt động trong axylbenzen: COCH2CH3 OH HCOOEt Na,20oC (-EtOH) CH3 O O H OH HCl/C2H5OH to O O CH3 -H2O Phản ứng thường được thực hiện qua 2 giai đoạn: Axyl hoá nhóm hidroxi phenol và ngưng tụ Claisen nội phân tử với xúc tác bazơ. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 15 C OH O CH3 C6H5COCl Piri®in HCl H2O C O O C O CH3 C6H5 KOH/Piri®in 20oC O O C6H5 OH H2SO4 CH3COOH O O C6H5 (95%) -H2O 1.2.2. Tổng hợp cromon từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm [7,38] Cromon có thể được điều chế từ o-hidroxiaxylbenzen và các anđehit thơm. Ở giai đoạn đầu phản ứng xảy ra trong điều kiện của sư ngưng tụ anđol được xúc tác bởi bazơ để tạo thành flavanon, rồi flavanon lại được đehiđro hoá thành flavon(tức là 2- phenylcromon ). Tác nhân đehiđrohoá có thể sử dụng triphenylmetyl peclorat như là một chất lấy ion hiđrua hoặc sử dụng lưu huỳnh như là tác nhân oxi hoá: C OH O CH3 C6H5CHO dd KOH C2H5OH,20 oC O C6H5 OH HCl/C2H5OH to O O C6H5 (C6H5)3 +CClO4 - (CH3CO)2O/CH3COOH 140oC O C6H5 OH ClO4 - ddNaHCO3 20oC O O C6H5 -H2O 1.2.3. Tổng hợp cromon từ o-hiđroxiaxylbenzen và các anhiđrit axit[7,27,38] Tương tự có thể nhận được flavon theo phương pháp Kostanheski-Robinson nghĩa là bằng sự đun nóng o- hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit của axit thơm và muối của nó tới 200oC. Ngoài ra còn thu được các dẫn xuất khác của cromon khi đun nóng o- hiđroxiaxylbenzen với anhiđrit axetic và muối natriaxetat tới 150÷160oC Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 16 C OH O CH3 200oC C O O C O CH3 CH3 O O CH3 COCH3 - H2O +(CH3CO)2O (CH3CO)2O 1.2.4. Tổng hợp cromon từ các dẫn xuất o-hiđroxiaxylbenzen và DMF với xúc tác POCl3 [41] OH COCH3 R 2DMF POCl3 O C N CH3 N CH3 H O CH3 CH3 R X O CHO O R HO O O CH3 COCH3 2DMF POCl3 O OO CH3 O CHO 1.2.5. Tổng hợp cromon từ các dẫn xuất o-hiđroxiaxylbenzen và clorua axit: [43] R CH3 O OH + Cl O Ar BuOK,Py R O OH O Ar XO R1 R O OH O Ar X R1 R O O O Ar X R1 R O O O Ar X R1 SeO2 R CH3 O O Ar O 1.2.6. Tổng hợp cromon theo phƣơng pháp điện hoá: [40,63] Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 17 1.3. Sơ lƣợc về các xeton α, β-không no: 1.3.1. Các phương pháp tổng hợp xeton ,-không no: Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton ,-không no, dưới đây là một số phương pháp chính. 1.3.1.1. Phản ứng ngƣng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua (RCH2PPh3Cl) với andehit pivuric (MeCOCHO) (Kiểu phản ứng Vittig). [22] RCH2P +Ph3Cl CH3COCHO R-CH=CH-CO-CH3 NaHCO3 (- Cl) Ph3P O R H H COCH3 -Ph3P=O Hỗn hợp hai chất đầu được khuấy trộn đều, liên tục trong 20 giờ ở nhiệt độ phòng trong dung môi là hỗn hợp nước – toluen với xúc tác NaHCO3. Thu được sản phẩm là isoxazolylbutenon với hiệu suất 97%. 1.3.1.2. Tổng hợp từ sự phân hủy các  - aminoxeton: [35,36,37] Theo N.X. Kozlov và các cộng sự khi thực hiện phản ứng cộng hợp vòng giữa các azometin với các metyl xeton thu được sản phẩm đóng vòng benzoquinolin và các xeton ,-không no. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 18 1.3.1.3. Tổng hợp bằng phƣơng pháp chƣng cất hồi lƣu điaxetoancol để loại một phần tử nƣớc : [2] CO CH3 CH3 CO CH3 CH3 Ba(OH)2 C CH3 CH3 OH CH2 C O CH3 I2 -H2O C CH3 CH3 CH O CH3C Do nước rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I2 làm xúc tác cho quá trình chưng cất điaxetoancol là cho hiệu suất cao 90%. Cũng có thể điều chế xeton ,–không no bằng phản ứng giữa một olephin, như 2–metyl–propen–1 và axetylclorua. Axetylclorua sẽ cộng hợp vào nối đôi của olephin nhờ có mặt xúc tác ZnCl2 hay AlCl3 sinh ra cloxeton, sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ loại 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton chưa no (metyl oxit) : CCH3 CH2 CH3 CH3COCl CH3 C CH2 CO CH3 CH3 Cl HCl CH3 CCH3 CH CO CH3 1.3.1.4. Sự quang đồng phân hoá của 4-benzanamino-3-metyl-5-stiryl isoxazolin: [51] Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 19 O HN CH3 N CHPh CH CHPh N N Ph CO H3C H CH CH Ph Imidazolin thu được bằng cách bức xạ dung dịch isoxazolin trong benzen ở bức xạ sóng 2527Ao. 1.3.1.5. Tổng hợp các xeton ,- không no từ axit cacboxylic và ankyl vinyl liti (RCH=CHLi): [18] Ankyl vinyl liti có thể điều chế bằng cách cho Liti tác dụng với ankylvinyl- halogenua. RCH=CHX + 2Li RCH=CHLi + LiX Những hợp chất cơ - liti có tính nucleophin lớn hơn so với những hợp chất cơ magie tương ứng. Do đó, các hợp chất cacboxylat không bị tấn công bởi các hợp chất cơ magiê nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ liti. COOH COOLi OLi CH=CHR OLi CH=CHR O RCH=CHLi RCH=CHLi Cho CH2=CHLi vào huyền phù của axit cacboxylic trong dung môi (CH3OMe)2 ở 5-10oC khuấy trộn tốt trong khoảng 18h, chế hoá bằng dung dịch HCl sẽ nhận được vinylxeton. 1.3.1.6. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton ,-không no đơn giản để tạo ra các xeton ,-không no mới khó điều chế bằng phƣơng pháp thông thƣờng: [13] Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền phù trong dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu. hυ Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 20 NMP, 230C, 15 phót N H O OCu SnBu3 Cl + O R CH 3 I Cl OCH3 R 89% 1.3.1.7. Oxi hoá theo Seagusa: [21,32,46] Phản ứng được tiến hành qua hai giai đoạn: + Giai đoạn 1: Tạo ete enol ở nhóm cacbonyl với tác nhân TMS-Cl (trimetyl silyl clorua). + Giai đoạn 2: Oxi hoá ete thu được bằng các tác nhân oxi hoá là phức hay muối của Pd(II) Cơ chế phản ứng như sau: R O TMS-Cl R OTMS Pd(OAc)2 R O R O Pd(II) H R OTMS Pd(II) R O TMS-OAc Pd(II) Pd(0) Với phương pháp này các tác giả [21] đã tiến hành tổng hợp được xeton ,- không no sau với hiệu suất cao. O OTIPS PMBO H LiTMP,TMS-Cl HF,-78oC TMSO OTIPS PMBO H CH3Cl Pd(dba)2 O OTIPS PMBO H (90%) 1.3.1.8. Selen oxi hoá xeton : [21,47] Phản ứng được tiến hành theo hai giai đoạn: + Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh, SeO2, PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 21 + Giai đoạn 2: Oxi hoá các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton ,-không no bằng các tác nhân oxi hoá là H2O2, O3, và NaIO4. Cơ chế phản ứng xảy ra như sau: O bazo O O SeC6h5 PhSeBr O[ ] O Se H OC6H5 O + C6H5SeOH Ví dụ: C6H5 O 1.THF,-78o 2.C6H5SeBr C6H5 O Se C6H5 H2O2,piridin CH2Cl2,-H2O 25o ,30phut C6H5 O (66%) 1.3.1.9. Một số phƣơng pháp khác tổng hợp xeton ,-không no: [4,23,24,52] * Tổng hợp xeton ,-không no từ clorua axit và ankin: R' R Cp2Zr(H)Cl toluene R'' Cl O PdCl2(PPh3)2 5mol% R'' Pd O L L Cl Cp2Zn R R' Cl R'' O R R' (91%) * Tổng hợp xeton ,–không no từ anđehit và ankenyltricloaxetat: * Tổng hợp xeton ,–không no từ clorua axit và anken: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 22 O R Cl AlCl3 R O Cl R O + * Tổng hợp xeton ,–không no từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti: h , N 2 -liBr CH 3 CH 3 NO2 Ar OAr O Br + CH 3 CH 3 NO2Li+ -HNO 2 CH3 CH 3 Ar O 1.3.1.10. Phản ứng ngƣng tụ Claisen – Schmidt : [1,4,42] Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự tổng hợp các xeton ,–không no. Bản chất là phản ứng ngưng tụ croton (cộng-tách) giữa một anđehit và một metylxeton. Xúc tác có thể là axit hoặc bazơ. Sau khi loại một phân tử nước ta thu được xeton ,–không no. Ví dụ: từ benzandehit và axetophenon đã ngưng tụ thành benzyliden – axetophenon. CHO COCH3 + + H2O CH=CH C O Cơ chế phản ứng: Gồm 2 giai đoạn, cộng anđol và đề hiđrat hoá anđol + -H2O C C C O C CH C OOH CH2 C OC O  Với xúc tác axit: *Giai đoạn anđol hoá : Axit có vai trò enol hoá hợp phần metylen và hoạt hoá nhóm cacbonyl. γ Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 23 + H + R C O H R C OH H R C OH H H+ (enol) C O CH3 Ar C OH CH2 ArH C OH CH2 Ar - H+ +R C OH H C OH CH2 Ar - H+ R CH O C OH CH2 Ar R CH OH C O CH2 Ar *Giai đoạn đề hiđrat hoá anđol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay cơ chế tạo thành cacbocation tuỳ theo bản chất nhóm thế trong anđol. + Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút e thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm C=O (ở xa hơn) để tạo ra enol rồi chuyển hoá thành xeton ,-không no: O2N CH OH CH2 C O R O2N CH OH CH2 C O R O2N CH CH C O R H+ O2N CH OH2 CH C OH R -H2O -H+ + Nếu ở gần nhóm –OH có nhóm thế đẩy electron, thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm –OH và tách loại H3O + . -H+ CH3O CH OH CH2 C O R CH3O CH OH2 CH2 C O R CH3O CH CH C O RCH3O CH CH2 C O R -H2OH +  Phản ứng với xúc tác bazơ: Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 24 *Giai đoạn anđol hoá: Bazơ có vai trò hoạt hoá hợp phần metylen bằng cách chuyển thành cacbocation liên hợp, cacbocation này sẽ cộng hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl của phân tử anđehit để tạo ra anion anđolat, sau đó mới proton hoá thành anđol: -OH- C H O R +   (2) +H2O CH CH2R OH CH Ar O -OH + OCH2 C Ar + H2O (1) H OCH2 C Ar OCH2 C Ar OCH Ar CH CH2R O Phản ứng anđol hoá axetanđehit trong môi trương bazơ thì tốc độ của giai đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch (1) vì khi tiến hành phản ứng trong D2O không thấy đơtơri đi vào nhóm metyl. Trong khi đó, phản ứng anđol hóa axeton trong D2O thì lại thấy đơtơri đi vào nhóm metyl. Nguyên nhân là do hiệu ứng điện tử và hiệu ứng không gian gây ra bởi nhóm metyl làm cho cacbanion khó tương tác với nguyên tử cacbon-cacbonyl. *Giai đoạn đề hiđrat hoá anđol: xảy ra ngay tiếp theo giai đoạn cộng anđol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun nóng. Phản ứng xảy ra theo cơ chế E1 qua một cacbocation trung gian: CH O CH Ar CH2 OR HOH R CH CH Ar CH O Sản phẩm đề hiđrat hoá theo cơ chế E1 nên thường là đồng phân trans. Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất nhóm thế. Ảnh hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạp vì hiệu ứng cấu trúc của hai giai đoạn nucleophin và tách không giống nhau. Phản ứng ngưng tụ của andehit và xeton dị vòng thường xảy ra êm dịu cho hiệu suất cao hơn. Theo tài liệu [29], một số tác giả đã thành công khi dùng HCl làm xúc tác trong tổng hợp xeton ,–không no chứa dị vòng quinolin, dùng H2SO4 là xúc tác trong phản Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 25 ứng ngưng tụ 4-fomyl quinolin với các axetophenon, dùng xúc tác AlCl3 , Al2O3 để tổng hợp xeton ,–không no từ benzinđol-3-anđehit và axeton... N H CHO CH3 C=O CH3 N H CH=CH C=O CH3 AlCl3 Tuy nhiên xúc tác bazơ là thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và phù hợp với nhiều phản ứng kể cả với xeton chưa no, thơm hay dị vòng. Vai trò bazơ trong việc xúc tác phản ứng là hoạt hóa nhóm metyl trong metylxeton, chuyển thành cacbanion liên hợp tạo điều kiện thuận lợi cho chúng cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl. Xúc tác bazơ thường dùng là NaOH, ancolat kim loại hay piperidin trong CHCl3 hoặc C2H5OH. Người ta đã tổng hợp được dãy xeton ,–không no chứa nhân indol từ 3-fomyl indol và các metylxeton của dãy benzen với xúc tác kiềm [59] : CHO NH CH=CH Ar N H CH3COAr -H2O Các tác giả [9,44] đã tiến hành ngưng tụ thành công dãy các xeton ,-không no từ các dẫn xuất axetylcumarin, axetylquinolin-2-on với các anđehit thơm, dị vòng inđol, fufural với hiệu suất cao: + Ri- CHO piperidin CHCl3O HO COCH3 O H3C OHO O CH3 C O C H RiCH Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 26 N OH CO CH=CH O R + R-CHO N OH COCH3 O CHCl3 piperidin Ngoài ra các xeton không no chứa nhân thơm cũng được tổng hợp bằng phương pháp này như: Ngưng tụ dẫn xuất resoxinol và hiđroquinon với benzanđehit thu được xeton ,– không no có công thức[8]: OH OCH3 CO-CH=CH-Ar OH CO-CH=CH-Ar OCH3 Như vậy các xeton ,– không no chứa vòng thơm, dị vòng được tổng hợp khá nhiều và thuận lợi bằng phương pháp ngưng tụ giữa anđehit và dẫn xuất axetyl với xúc tác axit hoặc bazơ, nhưng xúc tác bazơ được dùng phổ biến hơn. 1.3.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ của xeton , - không no: [4,10] Xeton ,-không no có công thức tổng quát: r1 c c c o r2 r3  Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton ,-không no bền vững hơn các xeton không no không liên hợp. Nguyên nhân chính là do ở điều kiện thường chúng tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau: C=C-C=O C-C-C=O C-C=C-O Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trò nhỏ song cũng góp phần giải thích các tính chất hoá học cũng như momen lưỡng cực…của Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 27 các xeton ,-không no. Mặt khác sự liên hợp và đặc biệt là sự đóng góp của các dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng đến tần số dao động của nhóm cacbonyl trong phổ IR và NMR. Với hệ liên hợp C=C và C=O được thể hiện rất rõ trên phổ hồng ngoại, phổ tử ngoại, đặc biệt là phổ cộng hưởng từ proton.  Phổ hồng ngoại của xeton ,-không no được đặc trưng bởi ba vạch sau: - Vạch nằm trong vùng 960 - 995 cm-1 đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của liên kết = CH trong nhóm vinyl. Việc xuất hiện vạch này cũng chứng tỏ rằng phân tử có cấu hình trans. - Vạch nằm trong vùng 1550 - 1615 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đôi C = C liên hợp. Tuy nhiên vạch này hay bị lẫn với vạch dao động hoá trị của nhóm C = O và vạch dao động của C=C nhân thơm. - Vạch trong vùng 1635 - 1695 cm-1 hoặc 1631 - 1690 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm C = O liên hợp. Ngoài ra còn xuất hiện các vạch dao động khác đặc trưng cho các nhóm chức khác trong phân tử hợp chất xeton ,-không no.  Phổ tử ngoại của các xeton ,-không no. Theo các tác giả[1,7,15], trên phổ tử ngoại của các xeton , - không no thường thấy xuất hiện hai cực đại hấp thụ : -  max1 nằm ở vùng từ 300nm trở lên với hệ số tắt phân tử khoảng 10 2 đặc trưng cho bước chuyển electron n* (đôi electron tự do trên O của nhóm CO-xeton). -  max2 nằm ở khoảng 250nm với hệ số tắt phân tử khoảng 10 4 đặc trưng cho bước chuyển electron *( đôi electron  của liên kết trans-vinyl). Ngoài ra còn có các cực đại hấp phụ với  max nhỏ hơn đặc trưng cho nhân thơm, dị vòng.  Phổ cộng hưởng từ proton: Có hai tín hiệu cộng hưởng từ của hai proton trong nhóm trans – vinyl ở trong khoảng 7 – 8,2 ppm có “hiệu ứng mái nhà” với hằng số tương tác J = 15 – 16 Hz và Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 28 chuyển dịch về phía trường yếu hơn so với olefin thông thường. Sự xuất hiện hai tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy sự hình thành của xeton ,-không no. 1.3.3. Tính chất hóa học của xeton ,-không no: [4,6,11,16,20,30,34,39] Về tính chất của xeton ,-không no: Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều mang màu. Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và xeton mà còn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Do tồn tại hệ liên hợp nên các xeton ,-không no bao giờ cũng bền hơn các xeton không no có liên kết đôi cách, nên các các xeton này có khuynh hướng chuyển thành các xeton ,-không no bền vững hơn về mặt năng lượng. Tuỳ vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của xeton ,- không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2 hay cộng 1,4 và cộng 3,4. a) Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4). − Phản ứng khử: Hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất cabonyl no với điều kiện thích hợp (tác nhân thường dùng là Na/C2H5OH hay Zn/CH3COOH...) 2H Zn/CH3COOH C6H5- CH=CH- COCH3 C6H5- CH2- CH2- CO- CH3 O I [(Ph3P)CuH]6 THF,23oC,7h O I (83%) − Phản ứng halogen hoá: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất ,-đihalogen. CH2=CH- CO- CH3 + Br2 CH2Br- CHBr- CO- CH3 − Phản ứng cộng hợp đóng vòng: Phản ứng này thường được sử dụng để tổng hợp vòng 6 cạnh. Môi trường phản ứng thông thường là bazơ, ban đầu là sự tạo thành enolat, sau đó enolat cộng hợp vào xeton ,-không no. Cuối cùng là sự xeton hoá đóng vòng. O O + CH3 O H3C O O CH2 O H2O O baz¬ Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 29 − Phản ứng Diels-Alder: Phản ứng Diels- Alder là phản ứng giữa đien và đienophin. Ở đây xeton-,-không no đóng vai trò là đienophin. CH CH CH2 CH2 CH2 CH COCH3 COCH3 toluen, -780C + CCH3 CHO CH 2 CHO CH 3 72% Đien tham gia phản ứng phải có cấu dạng s - cis hoặc có thể chuyển từ dạng s- trans sang dạng s - cis. Vì vậy các nhóm thế ở vị trí cis đầu mạch đien sẽ cản trở phản ứng do hiệu ứng không gian. Nếu như đưa nhóm thế đẩy electron vào phân tử đien mà không gây ra án ngữ không gian thì sẽ làm tăng khả năng phản ứng. Đienophin tham gia phản ứng có thể có cấu hình E hoặc Z và cấu hình này sẽ giữ nguyên ở sản phẩm cộng. Khi đưa nhóm thế hút electron vào phân tử anken sẽ làm tăng khả năng phản ứng. Như vậy với đienophin là các xeton ,  - không no sẽ làm tăng khả năng phản ứng Diels - Alder. b) Cộng-1,2: Phản ứng của riêng nhóm CO. Phản ứng cộng 1,2 thường xảy ra khi cho xeton ,-không no tác dụng với hợp chất cơ magiê. R2 R1 R3 O 1.R-MgX 2. H R2 R1 R3 R OH Phản ứng khử Luche tiến hà._.