Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM -------------------- Vũ Kim Liên Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học LuËn v¨n th¹c sü khoa häc hãa häc Thái Nguyên, 2009 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM -------------------- Vũ Kim Liên Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Aryltetrazol có hoạt tính sinh học Chuyên ngành: Hóa học hữu cơ Mã số: 60.44.27 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC HÓA HỌC Người hướng dẫn Khoa học: GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu Thái Nguyên, 2009 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 1 LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn GS.TSKH. Nguyễn Đình Triệu đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt quá trình thực hiện luận văn. Em xin bày tỏ lòng biết ơn đến GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo đã chỉ bảo và giúp đỡ em trong suốt thời gian làm luận văn. Em xin chân thành cảm ơn Ths Hoàng Thị Lý các anh chị và các bạn sinh viên trong phòng tổng hợp Hữu cơ 2 giúp đỡ em hoàn thành một cách tốt nhất luận văn này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cha, mẹ kính yêu cùng anh, chị yêu quý đã tạo mọi điều kiện tốt nhất, động vên, chia sẻ cùng em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 2 MỤC LỤC MỤC LỤC ..................................................................................................... 2 DANH MỤC CÁC BẢNG ............................................................................. 5 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ........................................................................ 6 MỞ ĐẦU ....................................................................................................... 7 Chƣơng 1: TỔNG QUAN .............................................................................. 8 1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL ....................................................... 8 1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL.................................................... 8 1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL .............................. 8 1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit ...................... 8 1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit ...................... 10 1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo ........................ 11 1.1.2.4 Phản ƣ́ng của hidazon với azit và điazoni ............................... 12 1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit ........... 12 1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế ........................................................ 14 1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL............................................................... 15 1.1.3.1 Phổ hồng ngoại ....................................................................... 15 1.1.3.2 Phổ tử ngoại ........................................................................... 15 1.1.3.3 Phổ cộng hƣởng từ proton 1H – NMR ..................................... 16 1.1.3.4 Phổ cộng hƣởng từ 13C – NMR. .............................................. 17 1.1.3.5 Phổ khối lƣợng. ...................................................................... 18 1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO ................................................................. 18 1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm ............................................... 19 1.2.2 Phản ứng ghép của muối điazoni .................................................. 21 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM .................................................................... 24 2.1 TỔNG HỢP CÁC AMINOAZOAREN ............................................... 24 2.1.1 Tổng hợp 4-[(4’-nitrophenyl)diazenyl]anilin (A1) ......................... 25 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 3 2.1.2 Tổng hợp 4-[(3’-nitropheyl)diazenyl]anilin(A2) ............................ 25 2.1.3 Tổng hợp 1-amino-4-[(4’-metylphenyl) diazenyl]naphtalen (A3) .. 25 2.1.4 Tổng hợp 2-amino-1-[(4’-metylphenyl)diazenyl]naphtalen (A4) ... 26 2.1.5 Tổng hợp 4-(napht-2’-yldiazenyl)anilin (A5) ................................ 26 2.1.6 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen(A6) ............. 26 2.1.7 Tổng hợp 2-amino- 1-(napht-1’-yldiazenyl)naphtalen (A7) ........... 27 2.1.8 Tổng hợp 1-amino-4-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A8) ............ 27 2.1.9 Tổng hợp 2-amino-1-(napht-2’-yldiazenyl)naphtalen (A9) ............ 27 2.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL ....................... 28 2.2.1 Tổng hợp 1-phenyltetrazol (T1) ..................................................... 28 2.2.2 Tổng hợp 1-(m-nitrophenyl)tetrazol (T2) ...................................... 28 2.2.3 Tổng hợp 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T3) ........................................ 29 2.2.4 Tổng hợp 1-(o-cacboxylphenyl)tetrazol (T4) ................................. 29 2.2.5 Tổng hợp 1-(p-metyllphenyl)tetrazol (T5) ..................................... 29 2.2.6 Tổng hợp 1-(p-clophenyl)tetrazol (T6) .......................................... 30 2.2.7 Tổng hợp 1-(2’-piridin)tetrazol (T7) .............................................. 30 2.2.8 Tổng hợp 1-(4’-biphenyl)tetrazol (T8) ........................................... 30 2.2.9 Tổng hợp 1-(napht-2-yl)tetrazol (T9)............................................. 31 2.2.10 Tổng hợp 1-[4’-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) ................ 31 2.2.11 Tổng hợp 1-{1’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-2’-yl}tetrazol (T11) ....................................................................................................... 31 2.2.12 Tổng hợp 1-{4’-[4’’-metylphenyl)diazenyl]napht-1’-yl}tetrazol (T12) ....................................................................................................... 32 2.2.13 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)phenyl]tetrazol (T13) ........ 32 2.2.14 Tổng hợp 1-[4’-[(napht-1’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T14) 32 2.2.15 Tổng hợp 1-[1’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-2’-yl]tetrazol (T15) . 33 2.2.16 Tổng hợp 1-[4’-(napht-2’’-yldiazenyl)napht-1’-yl]tetrazol (T16) . 33 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 4 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 34 3.1 TỔNG HỢP CÁC AROAMINOAREN .............................................. 34 3.1.1 Phổ hồng ngoại (IR) của các aminoazoaren .................................. 36 3.1.2 Phổ tử ngoại (UV) của các aminoazoaren .................................... 37 3.1.3 Phổ khối (MS) của một số aminoazoaren ...................................... 41 3.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT 1-ARYLTETRAZOL ................... 45 3.2.1. Phổ hồng ngoại (IR) của các dẫn xuất 1-arytetrazol ..................... 50 3.3.2 Phổ tử ngoại (UV)........................................................................ 54 3.3.3 Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) ............................................ 57 3.3.3.1 Phổ 1H-NMR ......................................................................... 57 3.3.3.2 Phổ 13C-NMR ........................................................................ 63 3.3.3.3 Phổ 2D - NMR ...................................................................... 67 3.3.4 Phổ khối lƣợng............................................................................. 71 3.3 THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC ............................................ 77 KẾT LUẬN .................................................................................................. 80 Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi đã thu đƣợc các kết quả sau: .............. 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 81 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 5 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hóa học của proton trong một số tetrazol Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hóa học của cacbon trong một số tetrazol Bảng 3.1: Kết quả tổng hợp các amioazoaren Bảng 3.2: Phổ IR và phổ UV của các aminoazoaren Bảng 3.3: Phổ MS của một số aminoazoaren Bảng 3.4: Kết quả tổng hợp các dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.5: Phổ IR của các dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.6: Phổ UV của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.7: Dữ liệu phổ 1H – NMR của một số 1-aryltetrazol Bảng 3.8: Phổ 13C – NMR của một số 1-aryltetrazol Bảng 3.9: Các tín hiệu NMR (δ, ppm; J, Hz) của T10 Bảng 3.10: Phổ MS của một số dẫn xuất 1-aryltetrazol Bảng 3.11: Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của dẫn xuất 1-aryltetrazol Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 6 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 3.1: Phổ IR của 4-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A8) Hình 3.2: Phổ UV của 4-[(naphtalen-1’-yl)diazenyl]naphtalen-1-amin (A6) Hình 3.3: Sơ đồ phân mảnh của 4-[(4’-metylphemyl)diazenyl] naphtalen-1- amin (A4) Hình 3.4: Phổ MS của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2-amin (A6) Hình 3.5: Sơ đồ phân mảnh của 1-[(naphtalen-2’-yl)diazenyl]naphtalen-2- amin (A6) Hình 3.6: Phổ IR của 1-{[4’-(naphtylen–2’’-yl)diazenyl]naphtalen-1’-yl} tetrazol (T16) Hình 3.7: Phổ IR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Hình 3.8: Phổ tử ngoại của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3). Hình 3.9: Phổ UV của A8 và T16 Hình 3.10: Phổ 1H-NMR của 1-(p-clophenyl)-tetrazol (T7) Hình 3.11: Phổ 1H-NMR của 1-[4-(phenyldiazenyl)phenyl]tetrazol (T10) Hình 3.12: Phổ 13C-NMR của 1-(p-nitrophenyl)tetrazol (T3) Hình 3.13: Phổ -13C-NMR của 1-[4’-(phenylidiazenyl)phenyl]tetrazol(T10) Hình 3.14: Phổ HSQC của T10 Hình 3.15: Phổ HMBC của T10 Hình 3.16: Sơ đồ phá vỡ phân tử của 1-(p-nitrophenyl)-tetrazol (T3) Hình 3.17: Phổ MS của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’-yl] tetrazol (T16) Hình 3.18: Sơ đồ phân mảnh của 1-[4’-(napht–2’’-yl diazenyl)naphtalen-1’- yl] tetrazol (T16). Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 7 MỞ ĐẦU Ngày nay, cùng với sự phát triển của xã hội loài ngƣời là sự phát sinh các bệnh nan y nhƣ ung thƣ, HIV… Nền y học hiện đại của nhân loại đang đứng trƣớc những thách thức vô cùng to lớn, và nó chỉ có thể đƣợc giải quyết triệt để khi các nhà khoa học tìm ra các loại thuốc mới có khả năng chữa trị những căn bệnh nguy hiểm trên. Vì vậy, trong những năm gần đây việc tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao và ứng dụng chúng vào thực tế đang là một trong những hƣớng phát triển mạnh mẽ của hóa học hữu cơ hiện đại. Korđiazol (hay Korazol), tức là pentametilen tetrazol là chất kích thích hiệu quả hệ thần kinh trung ƣơng và hoạt động của tim, nó chính là một trong những dẫn xuất của tetrazol. Vì những ứng dụng quan trọng của tetrazol trong thực tế mà việc nghiên cứu tetrazol và các dẫn xuất của nó đƣợc chú ý nhiều. Các hợp chất tetrazol đƣợc công bố lần đầu tiên vào năm 1885 và đƣợc nghiên cứu với quy mô lớn. Một số chúng có hoạt tính sinh học và đƣợc dùng làm thuốc chữa bệnh nhƣ thuốc kháng sinh, thuốc chữa bệnh tiểu đƣờng, thuốc tim mạch. Ngoài ra nhiều dẫn xuất của tetrazol còn đƣợc ứng dụng trong nhiều lĩnh vực khác nhau nhƣ chất bảo vệ màu của polivinylclorua, chất chống ăn mòn trên bề mặt kim loại đồng hay chất khơi mào cho hỗn hợp nổ. Các muối tetrazol có thể bị khử thành chất màu Fomaran để làm phẩm nhuộm [3], [5], [12]. Qua tham khảo tài liệu chúng tôi đã chọ đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất aryltetrazol có hoạt tính sinh học”. Thông qua đề tài này chúng tôi cung cấp những dữ liệu về phổ hấp thụ và bƣớc đầu thăm dò hoạt tính sinh học thể hiện ở khả năng kháng khuẩn, kháng nấm của chúng. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 8 Chƣơng 1: TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ TETRAZOL 1.1.1 CẤU TẠO CỦA TETRAZOL Tetrazol là hợp chất dị vòng thơm 5 cạnh chứa 4 dị tố nitơ có công thức chung [3]: RC NH N N N Tetrazol có cấu tạo dạng phẳng và trong đó có chứa hệ 6eπ. Tính bền vững của tetrazol đƣợc quyết định bởi sự có mặt của hệ 6eπ giải tỏa trong phân tử. Từ sự mô tả trên thấy rõ ràng nguyên tử nitơ của vòng còn cặp electron tự do đƣợc phân bố trên mặt phẳng obitan vuông góc với mặt phẳng của hệ obitan π của vòng. Chính cặp electron tự do này làm cho tetrazol có tính bazơ và quyết định đặc tính nucleophin của nó. Tetrazol cũng có tính axit yếu, nó có thể tác dụng với các kim loại iềm để tạo muối. Các phản ứng của tetrazol có thể xếp vào ba nhóm: các phản ứng của nguyên tử cacbon và gắn liền với nhóm chức của chúng, các phản ứng của nguyên tử nitơ và các phản ứng mà trong đó toàn phân tử tham gia. 1.1.2 PHƢƠNG PHÁP TỔNG HỢP TETRAZOL Có nhiều phƣơng pháp tổng hợp vòng tetrazol. Sau đây là một số phƣơng pháp hay dùng. 1.1.2.1 Phản ứng cộng hợp và trao đổi với axit hidroaxit Một trong các phƣơng pháp phổ biến tổng hợp tetrazol (3) là phản ứng của nitrin với các axit hidroazit (1), phản ứng đi qua giai đoạn trung gian là imidazit (2): Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 9 RCN HN3+ RC NH N3(1) (2) (3) RC NH N N N Sự tồn tại của các dạng imidazit (2) và tetrazol (3) đƣợc chứng minh bằng phổ hồng ngoại IR và NMR. Trên phổ IR chỉ ra các đỉnh hấp thụ của tetrazol ở vùng 1110 ÷ 1000cm-1, còn của azit ở 2151 ÷ 2128cm-1. Phổ tử ngoại của các azit không chứa nhóm chƣa bão hòa hấp thụ ở 280 ÷ 290nm còn của tetrazol tƣơng ứng thì không có hấp thụ. Isopropionitrin (4) phản ứng với hidroazit cho 5- isopropyltetrazol (5) với hiệu suất 87% [23]: HN3+ N N NH N C(CH3)2CH(CH3)2CHCN (4) (5) Phản ứng có thể thực hiện đƣợc trực tiếp với natriazit trong môi trƣờng axit, nhƣ điều chế 5-p-metoxiphenyltetrazol (7) từ p-metoxiphenylnitrit (6) dƣới đây: +p - CH3OC6H4CN HN3+ (7)(6) CH3COOH N N NH N Cp - CH3OC6H4 Phản ứng của phenylnitrin với natriazit trong dimetylfomamit không có môi trƣờng axit tạo ra natri-5-phenyltetrazol (8), rồi axit hóa cho tetrazol (9) [13]. N N C N N ( - ) C6H5 - NaN3C6H5CN N N C N NHC6H5 (9)(8) + DMF H + Na (+) Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 10 Isonitrin [29], isoxianat, isothioxianat phản ứng với hidroaxit cũng cho tetrazol (10) nhƣ: C2H5CNS NaN3+ H 2 O, HCl (10) N N N NH C C2H5S Imidoclorua (11) phản ứng với natriazit cho dẫn xuất azit (12) rồi chuyển thành tetrazol (13): CR Cl N R' NaN3+ (13) CR N3 N R' (11) (12) N N N N C R'R R = C6H5, p - NO2 - C6H4, CH3CO - R' = C6H5, C6H11 5-benzoyltetrazol (16) nhận đƣợc từ 2-brom-2-phenoxi-axetophenon (14) và natriazit qua sản phẩm trung gian (15) [22]: C6H5 C CH Br O C6H5 O NaN3+ (CH 3 ) 2 CO C6H5 C CH N3 O C6H5 O N N N N C HCC6H5 O + +C6H5OH N2 (16) (15)( 4) NaN 3 1.1.2.2 Phản ứng của aminoguanidin với axit hidroazit Tác dụng của axit hidroazit lên các aminoguaniđin là phƣơng pháp quan trọng để tổng hợp tetrazol. Lần đầu tiên 5-amino tetrazol (18) đã đƣợc Thile tổng hợp qua phản ứng của aminoguanidin (17) với axit nitrơ: Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 11 +NH2 C NH NH2 NH HNO 2 NH2 C N3 NH N N N N C HNH2 (18)(17) Tƣơng tự, 1-ankyl và 1-aryl-5-aminoguaniđin (19) phản ứng với axit nitrơ cho 5-ankyl hoặc 5-arylaminotetrazol (21) [11]: + + NH C NH NH2 NH R HNO 2 NH C N3 NH CH3 (19) N N N N C HRNH N N N N C RNH2 (20) (21) 1.1.2.3 Phản ứng của axyl hidrazin và hợp chất điazo Tetrazol thế 1,5 có thể thu đƣợc dễ dàng qua phản ứng của axylhidrazin với muối điazoni trong dung dịch, phản ứng đi qua giai đoạn hình thành tetrazen. Chẳng hạn axetyhidrazin (22), phản ứng với phenyldiazoni cho tetrazen (23), rồi đóng vòng cho 5-metyl-4-phenyltetrazol (24): +CH3 C NH NH2 O ClN2C6H5 Na 2 CO 3 CH3 C NH NH N N C6H5 O N N N N C C6H5CH3 (22) (23) (24) Các điaxylhiđrazin đối xứng cũng tham gia phản ứng, tách ra một nhóm axyl, cho tetrazol. Ví dụ phƣơng pháp này dùng để điều chế 4- metylphenyltetrazol (26) từ 1,2-đifomylhiđrazin (25): Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 12 +NH CH O NHCH O ClN2C6H4CH3 N N N N C C6H4CH3H (25) (26) 1.1.2.4 Phản ứng của hidazon với azit và điazoni Phenylazit hay tribromphenylazit (27) có thể phản ứng với hidrazon (28) cho tetrazol thế 2,5 (29) [30]: +CH3 CH N NH C6H5 C 2 H 5 ONa (27) (28) (29) N N N N CCH3 C6H5 Br Br Br N3 Suketaka đã tổng hợp đƣợc 45 chất tetrazol thế 2,5 bằng phản ứng của phenylsunfonyl hidrazon với muối arendiazoni ở 5oC trong rƣợu và piridin với hiệu suất đạt 31-78%: +CH3 CH N NHSO 2 C6H5 5 °C N2R' Cl N N NN R R' + R= 2-furyl; C6H5; p-CH3C6H4; p-(CH3)2CH-C6H4; p- CH3OC6H4; p-ClC6H4; p-(CH3)2N-C6H4. R + = H ; CH3; OCH3; Cl; NO2. 1.1.2.5 Phản ứng của hợp chất cacbonyl và nitril với hidroazit Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 13 Một phƣơng pháp quan trọng nữa để tổng hợp tetrazol là phản ứng của anđehit và xeton với axit hidroazit. Phản ứng này do Schmitz tìm ra đầu tiên nên đƣợc gọi là phản ứng Schmitz [26]: + N N N N C RRR C O2 2 HN3 Schmitz đã đề nghị giải thích cơ chế của phản ứng này nhƣ sau : 2 +R C O2 H + R C + OH + 2 +R C + OH HN3 R C OH NH N + N 2 R C N N + N2 OH2 +R C N N + N2 RC NR + N2 N N N N C RR + H +RC NR + HN3 + Ví dụ, theo phƣơng pháp này 2,5-điisobutyl tetrazol (30) đã nhận đƣợc với hiệu suất 24%: N N N N C CH2CH(CH3)2(CH3)2CHCH2 (CH3)2CHCH2-CH2-CH2CH(CH3)2 + HN 3 (30) Từ xiclohexanon (31) đã nhận đƣợc pentametylen tetrazol (32): N N N N O + 2 HN3 H 2 SO 4 (31) (32) 70% Mở rộng phản ứng Schmitz, ngƣời ta đã nhận đƣợc 5-amino-1-phenyl tetrazol (34) từ các capronitrin (33) [19]: Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 14 N C C5H11 + HN 3 H 2 SO 4 N N N N C C5H11NH2 (33) (34) Cơ chế của phản ứng này đƣợc giải thích nhƣ sơ đồ sau: RCN H++ RC NH+ +RC NH + + HN3 RC NH2 NH + N + RNHC NH + N2 H + + +RNHC NH + HN3 N N N N C RNH2 Benzendehit phản ứng với một lƣợng dƣ axit hidroazit có mặt axit sunfuric cho 5-amino-1-phenyl tetrazol (35) : + N N N N C C6H5NH2C6H5CHO 3 HN3 H 2 SO 4 (35) Benzamit phản ứng với HN3 và POCl3 cho 1-phenyltetrazol (36): CH3 C NH2 O 1/ POCl 3 2/ HN 3 N N N N C C6H5H (36) 1.1.2.6 Tổng hợp các tetrazol thế Từ tetrazol có thể điều chế các dẫn xuất tetrazol thế ở vị trí 1,2. Ví dụ: Cho tetrazol phản ứng với benzylclometyl ete (I) hoặc với triphenylcacbinol (II), hay với natriborat (III) cho sản phẩm thế 1-tetrazol và 2-tetrazol tƣơng ứng [31]. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 15 N N NH N + C6H5CH2OCH2Cl H+, (C6H5)3COH + NaBO3 N N N N CH2OCH2C6H5 N N N N CH2OCH2C6H5 N N N N C(C6H5)3 N N N N OH N N N N OH + + +N N N N CH2OCH2C6H5 (I) (II) (III) 1.1.3 PHỔ CỦA TETRAZOL 1.1.3.1 Phổ hồng ngoại Trên phổ hồng ngoại của các tetrazol đã thấy xuất hiện các pic đặc trƣng cho dao động hoá trị của liên kết C=N, N=N, C=C. Số sóng đặc trƣng cho dao động của liên kết C=N là υC=N = 1650  1600cm -1, của liên kết N=N là υN=N = 1617  1500cm-1. Đặc biệt sự hấp thụ ở vùng 900  1300cm-1 đó là vùng hồng ngoại của tổ hợp 1-aryltetrazol với 4 pic đặc trƣng: 1210cm-1, 1090cm-1, 1000cm -1 và 960cm -1. Đây chính là cơ sở quan trọng chứng minh sự có mặt vòng tetrazol [20]. 1.1.3.2 Phổ tử ngoại Phổ UV của các dẫn xuất 1-aryltetrazol ghi trong dung môi etanol khan đều cho hấp thụ max trong vùng tƣ̀ 202  310nm (nồng độ 30mg/l). Trên phổ tử ngoại thƣờng có 2-3 cực đại hấp thụ . Nhìn chung phổ UV của các aryltetrazol không khác biệt nhiều so với phổ UV của các aren [7]. Bƣớc sóng max(nm) và εmax của một số tetrazol đã đƣợc tổng hợp nhƣ sau [20]: Ar max(nm) εmax Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 16 N N NCH N Ar 1.1.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton 1 H – NMR Các tín hiệu trên phổ 1H – NMR của các aryltetrazol cho thấy trên phổ 1H – NMR đều xuất hiện tín hiệu đơn của proton nhóm HCN ở 9,18  10,28ppm, đồng thời có đầy đủ tín hiệu của các proton trong phân tử với cƣờng độ và số lƣợng nguyên tử phù hợp [20]. Bảng 1.1: Độ chuyển dịch hoá học của proton trong một số tetrazol. C6H5 237 9150 m-FC6H4 279 1140 271 1800 236 9080 p- FC6H4 236 8000 o-O2NC6H4 250 5080 o-H2NC6H4 305 3200 220 1300 m-H2NC6H4 310 2400 236 1980 p-H2NC6H4 278 9230 o-HNOHC6H4 298 2580 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 17 Công thức Dung môi H5 H2’ H3’/4’ ∆(H2’- H 3’/4’ ) 2' N N N N 1' 3' 4' 5 1 CCl4 9,14 7,79 7,52 0,27 CDCl3 9,02 7,61 7,46 0,15 (CD3)2CO 9,67 7,9 7,6 0,3 CF3COOH 9,72 7,6 7,47 0,13 5 1 2' N N N N + CH3 BF4 - 1' 3' 4' CDCl3 10,74 7,81 7,56 0,25 (CD3)2CO 11,3 8,02 7,76 0,26 CH3NO2 10,81 7,93 7,79 0,14 CF3COOH 10,51 7,7 7,56 0,14 85%D2SO4 10,39 7,76 7,7 0 5 2' N N N N 1' 3' 4' 2 CCl4 8,51 8,15 7,50 0,65 CDCl3 8,63 8,13 7,52 0,61 (CD3)2CO 8,92 8,14 7,64 0,50 CF3COOH 8,72 7,78 7,28 0,50 5 2' N N N + N C2H5 1' 3' 4' 2 BF4 - (CD3)2CO 10,26 8,26 7,81 0,45 CH3NO2 9,79 8,25 7,79 0,48 CF3COOH 9,52 8,03 7,58 0,45 85%D2SO4 9,57 8,20 7,74 0,46 N N N N H (CD3)2CO 9,18 - - - 1.1.3.4 Phổ cộng hưởng từ 13 C – NMR. Phổ 13C-NMR đều cho tín hiệu đặc trƣng của nguyên tử cacbon ở nhóm CNH từ 10,026 10,276ppm. Trên phổ 13C-NMR của các aryltetrazol đều cho biết sự có mặt của đầy đủ các nguyên tử cacbon trong phân tử [20]. Bảng 1.2: Độ chuyển dịch hoá học của cacbon trong một số tetrazol. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 18 1.1.3.5. Phổ khối lượng Trên phổ khối của các hợp chất 1- aryltetrazol cho các ion phân tƣ̉ có cƣờng độ yếu , chƣ́ng tỏ ion phân tử tetrazol không bền nhiệt và bị phân mảnh dễ dàng trong quá trình ion hóa. Đồng thời vòng tetrazol kém bền hơn vòng aren vì vòng tetrazol bị vỡ trƣớc tiên . Phổ khối của các hợp chất 1-aryltetrazol cho thấy vòng tetrazol trong quá trình ion hóa , thƣờng cắt các nhóm N =N; CH=N-N; HCN hoặc N=N-N=CH, sau đó mới xảy ra sự phá vỡ vòng thơm . 1.2 TỔNG QUAN VỀ AZO Công thức Dung môi C5 C1’ C2’ C4’ C3’ 1 J( 13 C , 5 H) 2' N N N N 1' 3' 4' 5 1 CDCl3 140,3 133,4 120,8 129,6 129,8 216 (CD3)2SO 149,8 132,8 120,0 128,5 128,9 - 5 1 2' N N N N + CH3 BF4 - 1' 3' 4' 85%H2SO4 138,4 - 121,4 132,7 130,6 234 (CD3)2CO 140,3 - 122,3 132,1 130,2 233 5 2' N N N N 1' 3' 4' 2 CDCl3 151,8 131,4 118,7 128,5 128,5 211 CD3)2SO 152,3 135,3 118,8 128,7 128,7 - 5 2' N N N + N C2H5 1' 3' 4' 2 BF4 - 85%H2SO4 147,5 - 121,1 133,8 130,6 235 (CD3)2 O 148,3 - 121,5 133,1 130,3 235 N N N N H Dioxan 143,3 - - - - - (CD3)2CO 143,3 - - - - - (CD3)2SO 142,1 - - - - 216 Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 19 1.2.1 Tổng hợp các hợp chất điazo thơm Phƣơng pháp cơ bản dùng để điều chế hợp chất diazo thơm là điazo hóa amin thơm [1,2]. Amin thơm trong dung dịch nƣớc có dƣ axit mạnh tác dụng dễ dàng với axit nitrơ tạo thành muối điazoni: C6H5 NH2 + HONO + HCl C6H5 N + N Cl - + OH2 0 - 5 °C Anilin Phenyl diazoni clorua Phản ứng điazo hóa trên do Gritxo tìm ra năm 1858. Nghiên cứu động học của phản ứng điazo hóa, Ingold (1958) cho rằng phản ứng này bắt đầu bằng sự proton hóa axit nitrơ, rồi nitrozơ hóa amin theo một quá trình chậm, tiếp theo là sự đồng phân hóa hợp chất nitrozơ và phân cắt điazohidrat. N OOH + H + N OO + H2 + NO + OH2 C 6 H 5 - N+ N -H3O + C6H5 - NH2 C6H5 - NH - N = O C6H5 - N = N - OH H+ - H2O H 2 O+ - N = O+ Nếu trong nhân thơm của anilin có nhóm thế với hiệu ứng –C và –I nhƣ nhóm -NO2, - CN, v.v... tính bazơ của amin sẽ giảm, do đó phản ứng điazo hóa trở nên khó khăn (vì giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là nitrozơ hóa). Ngƣợc lại các nhóm thế có hiệu ứng +C > –I nhƣ -OCH3, -N(CH3)2, v.v... làm tăng tính bazơ của amin nên phản ứng điazo trở nên dễ dàng hơn. Vì lẽ trên các nitroanilin chỉ bị điazo hóa trong axit sufuric đậm đặc, và có khi phải dùng những tác nhân nitrozơ hóa theo thứ tự sau: Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 20 NO + ClO - 4 > HO-SO2O-NO > CF3COO-NO > H2O + - NO > Cl-NO > ON-O- NO > HO-NO > R-O-NO Để điều chế muối điazoni từ amin thơm bậc 1, dựa vào đặc tính hóa học của nhóm thế trong vòng thơm ta có thể chọn một trong các phƣơng pháp sau đây: a) Điazo hóa trực tiếp 1 mol amin thơm trong 3 mol axit vô cơ có thêm NaNO2 ở nhiệt độ từ 0 o ÷ 5 oC. Phƣơng pháp này dùng để điazo hóa anilin, toludin, monohalogenanilin, v.v... Nếu trong môi trƣờng phản ứng không có đủ axit vô cơ, có thể sẽ sinh ra triazen theo sơ đồ: N + NC6H5 + C6H5NH2 C6H5 N N NH2C6H5 + N NC6H5 NH C6H5 - H+ Bằng cách cho thêm axit vô cơ ta có thể phân cắt triazen thành các chất ban đầu. Đun nóng triazen với muối amin ta sẽ đƣợc p-aminoazobenzen: N + NC6H5 + N NC6H5 NH C6H5 C6H5N N NH2C6H5 + C6H5 NH2 N NC6H5 C6H4 NH2-p + H+ b) Nếu tính bazơ của amin rất kém vì có hai hoặc ba nhóm hút electron, chẳng hạn đinitro hoặc trinitroanilin, thì phải hòa tan amin trong hỗn hợp H3PO4 và H2SO4 đậm đặc, rồi từ từ cho dung dịch đó vào axit nitrozylsunfuric. Cũng có thể điazo hóa các amin yếu trong axit axetic đá và cho thêm axit nitrozylsunfuric. c) Nếu amin có tính bazơ tƣơng đối mạnh hoặc amin dễ bị phân cắt bởi axit vô cơ thì ta có thể hòa tan chúng hoặc thành nhũ tƣơng trong nƣớc hoặc Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 21 một dung môi nào đó rồi vừa làm lạnh, vừa cho tác dụng đồng thời với một tác nhân nitrozơ hóa nhƣ ankyl nitrit. Ngoài các cách tổng hợp muối điazoni từ amin, ngƣời ta còn có thể điều chế từ các hợp chất khác nhƣ đi từ hợp chất nitrozơ hay đi từ arylsunfonylimit. Khi điều chế muối điazoni ngƣời ta thƣờng đem chuyển hóa ngay mà không tách chúng ra khỏi dung dịch vì chúng kém bền. 1.2.2 Phản ứng ghép của muối điazoni Muối điazoni là một tác nhân electrophin vì nhóm điazo mang điện tích dƣơng, do đó nó có thể tác dụng với các hợp chất thơm có tính chất nucleophin tƣơng đối cao (nhƣ amin, phenol, v.v…) và với các anion của axit (nhƣ este malonic, este aceto axetic, v.v…). Thí dụ: + NR2H NR2NNAr - HX N + NAr X - Lực electrophin của ion điazoni không cao lắm, vì điện tích dƣơng ở nguyên tử nitơ bị giải tỏa một phần do hiệu ứng – C của vòng benzen. Phản ứng ghép giữa ion điazoni và hợp chất thơm thực chất là một phản ứng thế electrophin ở nhân thơm. Trong phản ứng này ion điazoni đƣợc gọi là cấu tử điazo, phenol hoặc amin đƣợc gọi là cấu tử azo, còn sản phẩm sinh ra chứa hợp chất –N = N– là hợp chất azo. Ta có thể mô tả cơ chế phản ứng ghép qua thí dụ sau: Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 22 N(CH 3 ) 2N + N + H .. N(CH 3 ) 2N N H .. N(CH 3 ) 2NN + Cơ chế thế electrophin trình bày ở trên đã đƣợc xác nhận bằng nhiều dữ kiện thực nghiệm. Phản ứng ghép đƣợc thực hiện trong môi trƣờng gần nhƣ trung tính. Tốc độ của phản ứng ghép với amin cũng nhƣ phenol đều phụ thuộc pH của môi trƣờng. Nếu cấu tử azo là amin thơm, pH tối ƣu nằm trong khoảng 5 ÷ 9. Khi pH < 5 phản ứng ghép xảy ra khó khăn vì amin bị proton hóa thành muối Ar + NH3X - không còn tính chất nucleophin. Khi pH > 10 cation điazoni chuyển thành anion điazotat không có khả năng phản ứng ghép. N + NAr Ar N OH Ar N O -HO - H+ HO- H+ Tốt nhất nên thực hiện phản ứng ghép trong môi trƣờng axit axetic hoặc trung tính. Nếu cấu tử azo là các phenol, pH tối ƣu trong khoảng 9 – 10. Đó là vì cation điazoni có tính electrophin tƣơng đối yếu, nó không tác dụng với phenol tự do (nhóm thế là OH) mà tác dụng với anion phenolat (nhóm thế - O- Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 23 ). Do sự khác nhau nhƣ trên về pH tối ƣu cho phản ứng ghép của amin thơm và của phenol với muối điazoni, nên ta có thể bằng cách thay đổi pH của môi trƣờng mà hƣớng phản ứng ƣu tiên vào những vị trí nhất định của cấu tử azo. Luận văn tốt nghiệp Vũ Kim Liên – K15 Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên 24 CHƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM Điểm chảy của các chất đƣợc đo trên máy Stuart của Anh. Phổ hồng ngoại của các chất đƣợc đo trên máy Nicolet – Impact 400FTR ở trong khoảng bƣớc sóng 400- 4000cm-1 , đo dƣới dạng ép viên với KBr rắn, tại Phòng hồng ngoại – Viện hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam và tại Khoa Hóa học – Trƣờng ĐHKHTN - ĐHQGHN. Phổ UV của các chất đƣợc ghi trong dung môi etanol khan, trên máy UV – 2450 SHIMAZU tại Khoa hóa học – Trƣờng ĐHKHTN - ĐHQGHN. Phổ khối lƣợng của các chất đƣợc ghi trên máy LC-MSD-Trap-SL và máy 5989B - HP (USA) tại phòng phổ khối - Viện Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam và tại Khoa hóa học – Trƣờng ĐHKHTN - ĐHQGHN. Phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC của một số dẫn xuất 1- aryltetrazol đƣợc đo trên máy Brucker Avance 500MHz trong dung môi d6- DMSO tại phòng phổ cộng hƣởng từ hạt nhân - Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Quốc gia Việt Nam. 2.1 TỔNG HỢP CÁC AMINOAZOAREN + Giai đoạn 1: cho 0,01 mol amin thơm, 40ml H2O và 5ml HCl đặc vào bình phản ứng. Sau khi khuấy và làm lạnh hỗn hợp; nhỏ từ từ 2ml dung dịch NaNO2 5M, điều chỉnh tốc độ nhỏ giọt để nhiệt độ lu._.