Nghiên cứu sự hấp thu, phân bố của Enrofloxacin trong huyết tương dê và điều trị thử nghiệm trên dê bị viêm ruột ỉa chảy

u: phòng, điều trị bệnh và kích thích tăng trọng cho vật nuôi. Tuy nhiên, do thiếu hiểu biết, người chăn nuôi đã sử dụng thuốc kháng sinh trong điều trị chưa đúng nguyên tắc, không có cơ sở khoa học dẫn đến những hậu quả nghiêm trọng như: + Giảm hiệu lực của thuốc, tạo sự kháng thuốc của vi khuẩn gây bệnh, gây khó khăn cho công tác phòng và điều trị. + Ngoài việc có thể gây độc hại cho gia súc, thuốc kháng sinh còn tồn lưu trong thịt, trứng, sữa ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm chăn nuôi và gây hại cho sức khoẻ người tiêu dùng. Trong số rất nhiều các loại kháng sinh đang lưu hành trên thị trường, Enrofloxacin là loại thuốc kháng sinh thuộc nhóm Fluoroquinolon, có hoạt phổ kháng khuẩn rộng đang được sử dụng rộng rãi trong việc phòng trị bệnh cho vật nuôi, trong đó có dê. Dê là loài gia súc quen thuộc và ngày càng đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển nông nghiệp bền vững. Đây là loài tiểu gia súc có khả năng sử dụng tốt các nguồn tài nguyên có sẵn, đặc biệt là các loại thức ăn ít cạnh tranh để cho ra các loại sản phẩm giá trị cao. ở nước ta, dê chủ yếu được nuôi ở vùng núi cao dưới hình thức quảng canh tận dụng bãi chăn thả tự nhiên, nghề chăn nuôi dê với quy mô trang trại chưa được phát triển. Năm 1993, Trung tâm nghiên cứu Dê và Thỏ - Sơn Tây (Ba Vì - Hà Tây) trực thuộc Viện Chăn nuôi ra đời. Đây là đơn vị chịu trách nhiệm nghiên cứu toàn bộ các vấn đề về chăn nuôi dê và tổ chức chuyển giao kỹ thuật xây dựng ngành chăn nuôi dê sữa ở Việt Nam. Từ đó đến nay, nghề chăn nuôi dê, đặc biệt là chăn nuôi dê sữa ở nước ta đã bắt đầu khởi sắc. ở dê dịch bệnh cũng thường xảy ra, do đó việc dùng kháng sinh để phòng trị bệnh cho dê là rất cần thiết. Tuy nhiên, vấn đề dược động học của thuốc kháng sinh nói chung và Enrofloxacin nói riêng trên dê còn chưa được quan tâm nghiên cứu. Có rất nhiều dạng chế phẩm khác nhau chứa hoạt chất này, ENROTRIL - 50 và BAYTRIL 5% là hai chế phẩm đang được sử dụng rộng rãi trong lâm sàng. Vấn đề đặt ra là: dược động học của hai dạng chế phẩm này trên vật nuôi có sự khác nhau như thế nào? Mặt khác, cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào về dược động học của Enrofloxacin trên dê Việt Nam. Xuất phát từ nhu cầu trên của thực tiễn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu sự hấp thu, phân bố của Enrofloxacin trong huyết tương dê và điều trị thử nghiệm trên dê bị viêm ruột ỉa chảy”. 1.2 Mục đích yêu cầu - Xác định hàm lượng thuốc trong huyết tương dê sau khi cho uống và tiêm ở một số thời điểm. Từ đó tạo cơ sở khoa học cho việc chọn liều dùng, đường đưa thuốc, khoảng cách giữa các lần dùng thuốc thích hợp trong điều trị; góp phần giúp người chăn nuôi sử dụng kháng sinh Enrofloxacin đúng, hợp lý, an toàn và hiệu quả. - Tiến hành điều trị thử nghiệm trên dê bị viêm ruột ỉa chảy để biết được hiệu quả điều trị của Enrofloxacin trong thực tế. 2. Tổng quan tài liệu 2.1 Một số hiểu biết về thuốc kháng sinh 2.1.1 Định nghĩa kháng sinh Kháng sinh là thuật ngữ Việt Nam phiên âm từ Hán Việt (kháng sinh tố). Danh pháp quốc tế là antibiotic. Trước kia danh từ này được dùng để chỉ một nhóm chất có nguồn gốc vi sinh vật có tác dụng tiêu diệt hoặc kìm hãm vi khuẩn gây bệnh cho người hoặc gia súc, ở liều lượng nhỏ là không hoặc ít có hại cho vật chủ. Như vậy, định nghĩa trên đã loại trừ các hợp chất tổng hợp nhân tạo (Sulfamid, Nitrofuran,...) mà người ta thường tập hợp dưới thuật ngữ chất kháng khuẩn tổng hợp (hoặc kháng khuẩn hay chống nhiễm trùng). Ngày nay, với sự phát triển của khoa học người ta đã có thể tổng hợp, bán tổng hợp các kháng sinh tự nhiên (Chloramphenicol), tổng hợp nhân tạo các chất có tính kháng sinh (Sulfamid, Quinolon), chiết xuất từ vi sinh vật những chất diệt được tế bào ung thư (Actinomycin). Vì thế định nghĩa kháng sinh đã được thay đổi: “Kháng sinh là những chất do vi sinh vật (vi khuẩn, vi nấm) tiết ra hoặc những chất hoá học bán tổng hợp, tổng hợp, với hàm lượng rất thấp, có khả năng đặc hiệu kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi sinh vật” (Lê Thị Ngọc Diệp, 1999 [4]; Hoàng Tích Huyền và cộng sự, 2001 [11]). Theo Hoàng Tích Huyền và cộng sự, 2001 [11], sự khác nhau giữa kháng sinh và thuốc hoá học trị liệu là ở chỗ: Kháng sinh có tác dụng ức chế sự phát triển hoặc tiêu diệt vi khuẩn ở liều nhỏ hơn rất nhiều so với các thuốc hoá học trị liệu. Và khác với các chất sát trùng, tẩy uế, kháng sinh không tàn phá tế bào cơ thể, nó có tác dụng chọn lọc trên những tác nhân gây bệnh là vi sinh vật, do đó ít gây độc hại đối với tế bào vật chủ (động vật và người). Đặc tính chọn lọc cao của kháng sinh là nhờ khả năng ức chế chọn lọc một số khâu trong quá trình sinh lý, sinh hoá của vi khuẩn gây bệnh. Các khâu này có vai trò rất thứ yếu hoặc hoàn toàn không có ở cơ thể và động vật. Tuy nhiên kháng sinh không phải hoàn toàn vô hại đối với cơ thể. Tác dụng phụ thường gặp là các phản ứng dị ứng, rối loạn tiêu hoá, có trường hợp gây sốc, quá mẫn. Một số kháng sinh có thể gây độc đối với gan, thận và hệ tuần hoàn. Vì vậy, kháng sinh là con dao hai lưỡi chỉ dùng nó khi thật cần thiết. 2.1.2 Phân loại kháng sinh Theo sự phát triển của khoa học hiện đại, ngày càng có nhiều loại kháng sinh mới được tổng hợp. Để giúp định hướng trong việc sử dụng thuốc kháng sinh điều trị trong nhân y và thú y, các nhà khoa học đã phân thuốc kháng sinh thành nhiều nhóm. Phân loại kháng sinh có thể theo nhiều cách: phân loại theo nguồn gốc, hoạt phổ kháng sinh, mức độ tác dụng, cơ chế tác dụng, cấu trúc hoá học. Nhưng hiện nay thuốc kháng sinh thường được sắp xếp theo nhóm có cấu trúc hoá học gần nhau vì hoạt phổ tác dụng, mức độ, cơ chế và cấu trúc hoá học liên quan chặt chẽ với nhau (Đỗ Doãn Đại và cộng sự, 1987 [6]). 2.1.2.1 Nhóm β - lactamin Đây là nhóm thuốc kháng sinh mà trong công thức phân tử của chúng có một liên kết β - lactamin. Liên kết này rất yếu, dễ bị đứt và từ đó hoạt tính kháng sinh cũng giảm theo. Nhóm này gồm hai phân nhóm chính là: Penicillin và Cephalosporin (Hoàng Tích Huyền, 1997 [9]; Hoàng Thị Kim Huyền và cộng sự, 2001 [8]). a. Phân nhóm Penicillin: gồm các Penicillin tự nhiên và các Penicillin tổng hợp. + Các Penicillin tự nhiên: Có nguồn gốc từ nấm Penicillium, có hoạt phổ kháng sinh hẹp, chỉ có tác dụng với vi khuẩn Gram (+). Bao gồm: Pentenylpenicillin, Benzylpenicillin, Phenoxylpenicillin,... + Các Penicillin tổng hợp: Có hoạt phổ kháng sinh rộng, chúng có tác dụng với cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), cả những chủng tụ cầu, liên cầu, Pseudomonas. Bao gồm các thuốc: Amocyllin, Cloxacillin, Oxacillin, Ampicillin,... b. Phân nhóm Cephalosporin: Phân nhóm này được chiết xuất từ nấm Cephalosporin hoặc bán tổng hợp, chúng ít được sử dụng trong thú y. 2.1.2.2 Nhóm aminoglycozit (aminozit) Gọi là nhóm aminoglycozit vì trong phân tử của chúng có đường đính theo nhóm amin. Các phân tử của nhóm này khá lớn do đó khó được hấp thu qua đường tiêu hoá. Phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng cho cả cầu khuẩn Gram (+) và Gram (-), các Mycobacterium, đặc biệt với vi khuẩn lao. Được dùng chủ yếu để chống vi khuẩn hiếu khí Gram (-). Tiêu biểu trong nhóm này là: Neomycin, Kanamycin, Amikacin, Gentamycin, Tobramycin, Sisomycin, Netilmycin. Tuy nhiên, về độc lực nó độc hơn β - lactamin, đặc biệt độc đối với thần kinh và thận (Đào Văn Phan, 2005 [16]). 2.1.2.3 Nhóm Phenicol Nhóm này được chiết ra từ môi trường nuôi cấy Streptomycin venezelae (1947), hiện nay đã tổng hợp được. Cloramphenicol có tác dụng kìm khuẩn, phổ kháng khuẩn rộng. Có tác dụng tốt với phần lớn các vi khuẩn Gram (+) và Gram (-), xoắn khuẩn, Rickettsia và Mycoplasma. Thuốc có độc tính là gây suy tuỷ. Hiện nay Cloramphenicol đã bị cấm sử dụng trong thú y. 2.1.2.4 Nhóm Tetracyclin Nhóm Tetracyclin đều là kháng sinh có 4 vòng 6 cạnh, được chiết ra từ môi trường nuôi cấy Streptomyces aureofaciens hoặc bán tổng hợp. Thuốc đầu tiên được tìm ra của nhóm là Chlotetracyclin (năm 1947). Sau đó là các loại: + Tác dụng ngắn: Tetracyclin, Oxytetracylin + Tác dụng trung bình: Dimethyl chlotetracyclin, Methacyclin + Tác dụng dài: Doxycyclin, Mynocyclin. Nhóm này có tính kìm khuẩn, hoạt phổ kháng sinh rộng nhất trong các nhóm kháng sinh được biết hiện nay, nhưng khá độc với gan - thận và thần kinh. 2.1.2.5 Nhóm Polypeptid Trong phân tử chúng có nhiều liên kết peptid, bao gồm các chất: Bacxitraxin, Subtilin, Tyotrixin, Colistin, Polymixin B. Các chất này có tính phân cực, tích điện dương ở pH trung tính, có tác dụng diệt khuẩn, hoạt phổ kháng sinh hẹp. Bacxitraxin, Subtilin, Tyotrixin tác dụng chủ yếu với vi khuẩn Gram (+). Polymixin tác dụng với vi khuẩn Gram (-). Chúng có tác dụng với cả vi khuẩn đang phát triển và các dạng ngừng phát triển. Baxitraxin và Tyrotryxin có tác dụng gần giống các chất tẩy gột (detergent) đối với các màng tế bào nên không dùng toàn thân. Khi sử dụng cần đề phòng độc với thận và suy hô hấp (Hoàng Tích Huyền và Nguyễn Như Cương, 1999 [10]). Khi cho uống, các thuốc thuộc nhóm này dễ bị phá huỷ bởi các men tiêu hoá. Bằng cách tiêm, thuốc hấp thu chậm và gây độc đối với thận. 2.1.2.6 Nhóm Macrolid Là những chất đại phân tử, trong cấu trúc có chứa 1 vòng lacto lớn, được chiết suất từ các chủng Streptomyces khác nhau. Spiramycin, Erytheomycin, Tylosin, Oleandomycin có tính kìm khuẩn đối với cầu khuẩn Gram (+) cũng như đối với Mycoplasma. Đào thải chủ yếu qua mật. Lượng Spiramycin cố định trên các tổ chức lớn hơn từ 10 đến 50 lần hoà tan trong máu, ở hàm lượng đó, trở thành một kháng sinh diệt khuẩn. Nhóm thuốc này đối kháng với nhóm β - lactamin, nhưng lại hiệp đồng với nhóm Tetracyclin và Rifamycin. Nhóm này có tác dụng tốt khi điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp. 2.1.2.7 Nhóm kháng sinh chống nấm Các thuốc nhóm này chỉ tác dụng đặc hiệu với các nấm ký sinh (các bệnh do nấm) mà không tác dụng đối với các vi trùng, gồm các loại sau: Amphotericin B, Nystatin, Griseofulvin, Flucytosine, Ketoconazole, Nystatin có tác dụng tốt trên các loại nấm men Candida, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus, Coccidioides. Thuốc gắn vào sterol của màng, làm rối loạn tính thấm và huỷ hoại màng nên có tác dụng kìm và diệt nấm. 2.1.2.8 Các nhóm khác Ngày nay, dưới sự phát triển mạnh mẽ của ngành khoa học phân tử, ngành hóa dược tổng hợp được rất nhiều chất mới có cấu trúc hoá học đa dạng nhưng chúng lại có tác dụng như thuốc kháng sinh. Do đó chúng được sử dụng như các thuốc kháng sinh thông thường hoặc làm bổ trợ cho các thuốc khác (Đỗ Doãn Đại và cộng sự, 1987 [6], Hoàng Tích Huyền và cộng sự, 2001 [11]). nhóm này gồm các thuốc sau: Các quinolon Quinolon kinh điển (thế hệ I) gồm các thuốc sau: Acid nalidixic, Acid Oxolinic, Acid piromidic, Acid pipemidic, và Flumequin. Trong cấu trúc của các thuốc này có chứa Flo và nhân Piperazin. Quinolon thế hệ mới (Fluroquinolon) gồm: + Quinolon thế hệ II gồm: Norfloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin, Rosoxacin, Enrofloxacin, Pefloxacin... + Quinolon thế hệ III gồm: Grepafloxacin, Sparfloxacin, Tosufloxacin, Gatifloxacin, Pazufloxacin + Quinolon thế hệ IV gồm: Trovalfloxacin, Moxifloxacin, Gemifloxacin, Clinafloxacin b. Các dẫn xuất của Sulfanilamide Các Sulfanilamide được đặc trưng bởi một cấu trúc đơn giản thuộc nhóm Sulfonammide. Dựa theo khả năng thải trừ được chia thành: + Thải nhanh: Sulfafurazol, Sulfamethizol + Thải hơi chậm: Sulfadiazine, Sulfamethoxazol + Thải chậm: Sulfamethoxypyridazin (SMP), Sulfamethoixydiazin + Thải rất chậm: Sulfadoxine + Khi uống khó hấp thu qua đường tiêu hoá: Sufaguanidin (ganidan), phtalyl, Sulfathiazol dùng điều trị một số bệnh đường ruột. c. Các Nitro - Imidazole Nhóm này có tác dụng tại chỗ (đường tiêu hoá, da) hoặc toàn thân gồm: Metromidazole, Omidazole, Tinidazole, Niridazol. Thuốc thuộc nhóm này thường ít tan trong nước, không ion hoá ở pH sinh lý, khuếch tán rất nhanh qua màng sinh học, được dùng chống đơn bào từ năm 1960 và chống vi khuẩn kị khí từ năm 1970. d. Các dẫn xuất Nitrofuran Thuốc thuộc nhóm này không bị phá huỷ bởi pH của dịch vị, nhưng khi gặp ánh sáng sẽ giải phóng gốc nitrit (- NO2) gây độc. Tiêu biểu là các thuốc: + Loại I : Nitrofurantoni, Hydroxymethyl - nitrofurantoin, Nifurfolin + Loại II : Furazolidon, Nifuratel... + Loại III: Nitrofural, Nifuroxazid Cơ chế tác dụng là: ức chế chu trình Krebs và quá trình sinh tổng hợp ADN, ARN vi khuẩn. 2.1.3 Cơ chế tác dụng của các chất kháng sinh Mỗi loại thuốc, tuỳ thuộc vào cấu trúc hoá học và tính chất lí, hoá mà chúng có cơ chế tác dụng khác nhau lên các vi khuẩn gây bệnh. Bằng các con đường khác nhau, khi thuốc kháng sinh tác động vào các “điểm tác dụng” trên tế bào vi khuẩn, chúng sẽ làm cho các quá trình sinh tổng hợp các acid nhân và protein màng v.v... của vi khuẩn bị ngưng trệ hoặc đảo loạn. Từ đó thể hiện tác dụng diệt khuẩn, kháng khuẩn hoặc tác dụng khác theo các cách sau: 2.1.3.1 Kháng sinh ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Các nhà khoa học đã chứng minh rằng: trong vỏ tế bào vi khuẩn Gram (+) có các thành phần chính là murein bao gồm: mucopeptid, glycopeptid và peptidoglycan. Còn ở vi khuẩn Gram (-) là: polysaccarid, lipoprotein và liposaccarid. Các thành phần này được liên kết rất chặt chẽ với nhau để tạo nên một lớp vỏ bền vững của tế bào vi khuẩn. Kháng sinh nhóm β - lactamin, tác động vào men transpeptidaza theo cơ chế sau: Quá trình tổng hợp vách tế bào gồm một chuỗi các phản ứng sinh hoá với sự tham gia của nhiều men khác nhau, để tạo nên peptidoglycan. Men transpeptidaza lúc này có nhiệm vụ nối các đơn vị peptidoglycan với nhau bằng phản ứng xuyên mạch peptid, để tạo nên một mạng lưới không gian ba chiều dày đặc, đó là vách của vi khuẩn. Penicillin và các dẫn xuất của β - lactamin là một peptid gồm 2 acid - amin là L - cystein và D - valin. Mà vòng D - valin có cấu trúc tương tự chuỗi peptid D - Ala4 và Dla5 của các đơn vị peptidoglycan do vi khuẩn tổng hợp để tạo vách tế bào. Khi gặp các β - lactamin (Penicillin, Cephalosporin...) thì men transpeptidaza tạo phức “nhầm” rất bền vững với β - lactamin, phức tạo thành không có khả năng hồi phục. Do vậy, mà phản ứng xuyên mạch peptid của vi khuẩn bị cản trở. Vỏ vi khuẩn được tạo ra một cách dị thường, làm cho quá trình nhân lên của vi khuẩn bị ức chế. Chính vì vậy các thuốc tác dụng theo cơ chế này chỉ phát huy tác dụng đối với các vi khuẩn đang ở giai đoạn phát triển, còn lại ở giai đoạn bị ức chế thì chúng gần như không có tác dụng. Đặc điểm này là nguyên nhân gây ra tính chất đối kháng của nhóm thuốc này với các thuốc thuộc nhóm kìm khuẩn. Theo Hoàng Tích Huyền, 1997 [9], men transpeptidaza là một enzym đích có ái lực mạnh với các kháng sinh nhóm β - lactamin, nên nó còn có tên là PBP (Penicillin - Binding - Protein). Tuỳ từng loại vi khuẩn có từ 3 đến 8 loại PBP đóng một vai trò riêng trong quá trình tổng hợp vách. Penicillin và các dẫn xuất β - lactamin hầu như chỉ ức chế việc tổng hợp nuclepeptid của thành tế bào, mà không ảnh hưởng đến các thành phần polysacarid, lipid, protein khác. Vì thế nên nó chỉ có tác dụng với vi khuẩn Gram (-), vì thành tế bào vi khuẩn Gram (+) chứa từ 11 - 20% murcin, còn của vi khuẩn Gram (-) chỉ có từ 0,5 - 5% (Đỗ Doãn Đại và cộng sự, 1987 [6]). Một số chất kháng sinh khác lại có tác dụng vào việc vận chuyển mucopeptid, chúng có tác dụng phá hoại chức năng màng nguyên sinh chất của tế bào vi khuẩn. Thuộc nhóm này có khoảng 30 chất trong đó có Polymycin, Colistin, Lixatin, Gramidelin, Bacxitiacin, Anbomycin, Vancomycin, Rystomycin. Ngoài các điểm tác dụng kể trên, một số kháng sinh khác lại có khả năng bám vào thành tế bào vi khuẩn. ở đó, nó làm vỡ hoặc làm thay đổi tính bán thấm của màng tế bào, kết quả làm mất đi nhiều chất dinh dưỡng cần thiết cho sự phát triển của vi khuẩn, làm chết vi khuẩn. 2.1.3.2 Kháng sinh ức chế tổng hợp protein cuả vi khuẩn Quá trình ức chế tổng hợp protein có thể được xem xét dưới hai góc độ: chất kháng sinh phong bế quá trình tổng hợp protein hoặc gây tổng hợp nên một protein bất thường. Thuộc nhóm này gồm khoảng 70 chất. Trong số này có Streptomycin, Chloramphenycol, các Tetracyclin, Erythromycin… a. Kháng sinh làm tổng hợp protein bất thường Đại diện cho nhóm này là Streptomycin. Bằng thực nghiệm tác giả: Hoàng Tích Huyền, 1997 [9] đã nêu lên cơ chế tác dụng của Streptomycin như sau: Streptomycin ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn ở mức ribosom. Cụ thể nó gắn vào p (p = protein) của 30S Quá trình đó làm đọc sai mã di truyền dẫn tới việc tổng hợp và tích luỹ những polipeptid sai lạc có tác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn. Streptomycin p10 làm rối loạn tất cả các quá trình tổng hợp protein (từ khởi đầu, kéo dài và kết thúc). Do bị rối loạn qúa trình tổng hợp protein, nên có thể những protein khác của 30S (p8, p11) cũng bị gắn vào Streptomycin. Ngoài ra, còn có các cơ chế khác như ảnh hưởng đến tính thấm của màng vi khuẩn, đến sự hô hấp và cả ADN của vi khuẩn nữa. b.Kháng sinh phong bế tổng hợp protein Đại diện của nhóm này là Chloramphenicol, thuốc gắn vào tiểu phần 50S, 70S của ribosom trong tế bào, ngăn cản sự nối dài đuôi amino - acid của aminoacyl - tARN vào vị trí tiếp nhận trong ribosom. Rút cục là cơ chất amino - acid không tương tác với peptydyl - transferaza, không tạo được cầu nối peptid ngăn cản mạch peptid kéo dài. Chloramphenicol làm cho quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn bị đình chỉ ngay tức khắc nhưng việc tổng hợp protein vẫn tiến hành, tuy có chậm đôi chút. Tuy nhiên, tất cả các ARN được tổng hợp hầu hết là ARN vô hoạt. Các thuốc nhóm Tetracyclin, ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách ngăn cản cả hai tiểu phần 30S và 50S của ribosom, bao vây sự liên kết của aminoacyl - tARN vào vị trí tiếp hợp của ribosom mARN. Ngoài ra còn làm giảm quá trình hô hấp và quá trình oxy hoá hydratcacbon của tế bào vi khuẩn. ở hàm lượng thấp, có tác dụng ức chế men ureaza và ức chế tổng hợp protein. Còn hàm lượng cao, có tác dụng phong bế quá trình tổng hợp nucleotid, do vậy có tác dụng diệt khuẩn. 2.1.3.3 Kháng sinh ức chế quá trình tổng hợp nucleotide Hiện nay có khoảng 30 chất có tác dụng phá huỷ sự trao đổi ARN và 20 chất phá huỷ sự trao đổi ADN như Actinomycin, Mitomycin, Ovobiocin… Các chất kháng sinh này tạo phức không hoà tan với acidnucleic mà acidnucleic là thành phần chung của mọi tế bào vi khuẩn, người và động vật. Kháng sinh thuộc nhóm này rất độc, chỉ dùng khi thấy thật cần thiết (thuốc ức chế sự miễn dịch, dùng để ức chế sự phát triển của tế bào ung thư, hay trong quá trình ghép mảnh tế bào…). 2.1.4 Nguyên tắc sử dụng thuốc kháng sinh Không có thuốc kháng sinh nào là vô hại đối với cơ thể. Do đó, việc sử dụng thuốc kháng sinh phải đảm bảo đúng liều lượng, liệu trình và đúng cách mới cho hiệu quả cao. Nếu sử dụng thuốc này tuỳ tiện, không đảm bảo liều lượng thuốc sẽ rất nguy hiểm, liều cao quá sẽ làm tăng tác dụng phụ của thuốc, ngược lại liều quá thấp sẽ không đủ hiệu lực tác dụng đối với mầm bệnh. Do đó để hạn chế đến mức tối thiểu các tác hại có thể có do dùng thuốc kháng sinh gây ra, khi dùng thuốc cần tuân thủ các nguyên tắc sau: (Lê Thị Ngọc Diệp, 1999 [4]; Hoàng Tích Huyền, 1997 [9]; Bùi Thị Tho, 2003 [22]; Phạm Sỹ Lăng, Lê Thị Tài, 2001 [12]). + Chỉ sử dụng kháng sinh khi đã chẩn đoán đúng bệnh có sự nhiễm khuẩn hoặc khi có kết quả làm kháng sinh đồ. + Lựa chọn đúng thuốc, đúng bệnh, đủ liệu trình, dùng liều công kích ngay từ đầu. + Dùng thuốc càng sớm càng tốt. + Nên dùng phối hợp thuốc khi điều trị để làm tăng khả năng diệt khuẩn, hạn chế hiện tượng nhờn thuốc kháng sinh của vi khuẩn. + Trong thời gian dùng thuốc nên kết hợp bổ sung các loại vitamin và điều tiết khẩu phần ăn hợp lý nhằm nâng cao sức đề kháng của cơ thể. 2.2 Một số hiểu biết cơ bản về nhóm quinolon 2.2.1 Lịch sử phát triển của nhóm quinolon 2.2.1.1 Định nghĩa quinolon Quinolon là nhóm thuốc kháng khuẩn thế hệ mới có cơ chế tác dụng kiểu kháng sinh (gần đây nhiều người xếp nó vào thuốc kháng sinh). Quinolon có hoạt phổ kháng khuẩn rộng, có tác dụng tiêu diệt rất tốt với nhiều loại vi khuẩn, đặc biệt là các vi khuẩn Gram (-). Các thuốc loại quinolon có cấu trúc chung là dẫn chất của acid 1,4 - dihydro - 4 - oxo - 3 - quinolein carboxylic (Hoàng Tích Huyền, Nguyễn Như Cương, 1999 [10]). 2.2.1.2 Lịch sử phát triển Kháng sinh đầu tiên của nhóm quinolon là Acid nalidixic (negram) được đưa vào điều trị năm 1965. Acid này được tìm ra một cách tình cờ vào năm 1962, như một sản phẩm phụ trong quá trình điều chế thuốc chống sốt rét cloroquin( Nivaquin) (Đỗ Trung Phấn, Nguyễn Đăng Thụ, 2000 [17]). Hiện nay nhiều quinolon thế hệ mới được tổng hợp, một số có ưu điểm so với các chất trước. Những quinolon mới hiện nay có bán và được duyệt để sử dụng trong lâm sàng Mỹ gồm: Norfloxacin (1986), Ciprofloxacin (1987), Ofloxacin (1991), Tenafloxacin (1992). Một số thuốc bị thu hồi trong năm 1992 vì có độc tính cao: Clinaxacin (1992), Sperfloxacin (1996), Grepafloxacin (1997) và Trovafloxacin (1997). Các quinolon dưới đây không được duyệt sử dụng trong lâm sàng ở Mỹ nhưng lại có bán ở những nước khác là: Pefloxacin, Fleroxacin và Tosufloxacin. Ngoài ra, có một số quinolon mới đang trong giai đoạn nghiên cứu lâm sàng là: Rufloxacin, Panefloxacin, Gatifloxacin, Sitafloxacin và Oxyfloxacin. Cũng có một số quinolon mới đang trong giai đoạn phát triển ban đầu như: Pralifloxacin (PD - 140288), Nadifloxacin, Nalofloxacin, CFC - 222, CS - 940, HSR - 903, CG - 5501 và DW - 116. Một phân nhóm mới của quinolon cũng đang được khảo sát bao gồm: BMS - 284756 (T - 3811) và một số chất khác bị khử fluo, ở đó flo ở C - 6 bị thay bằng một gốc amino để tạo nên một nhóm aminoquinolon. Hiện nay đã có nhiều tiến bộ đáng kể trong việc triển khai nghiên cứu những thuốc quinolon mới, về cơ chế tác động ở mức phân tử của quinolon và những yếu tố dẫn tới kháng quinolon. Cơ sở cho việc ra đời và đổi mới liên tục các thuốc của nhóm này là dựa trên hai phát hiện chủ chốt sau: + Phát hiện chủ chốt đầu tiên được Gillertert và cộng sự, 1995 [31] tìm ra; đó là sự ức chế của quinolon đối với enzym ADN - gyrase (Toprisomerase II) - là enzym tham gia vào quá trìng tổng hợp các acid nhân của vi khuẩn. Phát hiện này giúp ta hiểu được cơ chế tác dụng kháng khuẩn của kháng sinh thuộc nhóm quinolon cũng như cơ chế kháng lại kháng sinh của các vi khuẩn. + Phát hiện chủ chốt thứ hai góp phần phát triển nhanh chóng các quinolon mới là khả năng xử lý hoá học nhân 4 quinolon. Phân tử cơ bản đã được biến đổi với các nhóm thế khác nhau ở các vị trí nhất định trong nhân. Phân tử cơ bản được biến đổi ở vị trí N - 1, có thêm nhiều nhóm thế khác nhau ở vị trí C - 6, C - 7, C - 8. Những sự thay đổi về cấu trúc này, dẫn đến nhiều thay đổi về hoạt tính kháng khuẩn, về dược động học và tính chất chuyển hoá của quinolon. Có thể kể ra một số thay đổi đặc biệt sau: Thêm phân tử fluo vào vị trí C - 6 làm tăng tác dụng ức chế ADN - gyrase và hoạt tính chống tụ cầu. Thêm fluo thứ hai vào vị trí C - 8 làm tưng sự hấp thu và kéo dài thời gian bán thải.Thêm nhóm piperazin ở vị trí C - 7 cho tác dụng chống vi khuẩn Gram (-) tốt nhất. Alkyl hoá vòng, tăng tác dụng chống vi khuẩn Gram (+) và kéo dài thời gian bán huỷ. Thay thế nhóm piperazin bằng một nhóm metyl làm tăng hấp thu và kéo dài thời gian bán huỷ. Thêm một nhóm cyclopropyl ở vị trí N - 1, một nhóm amin ở vị trí C - 5 và một nhóm fluo ở vị trí C - 8 làm tăng tác dụng chống Mycoplasma và Chlamydia. Tương tự, thêm một fluo hoặc một chlo ở vị trí C - 8 phối hợp với cyclopropyl nữa ở N - 1 làm tăng hoạt tính kháng khuẩn (Vicent T. Anadriole, 1998 [43]). Ngày càng nhiều quinolon mới được tổng hợp trong thập kỷ qua. Các quinolon mới có nhiều ưu điểm hơn so với những thuốc trước và được lưu hành rộng rãi trên thị trường. Một số khác đang được nghiên cứu thử nghiệm. Điều này góp phần khẳng định vai trò và vị thế trong tương lai của nhóm quinolon trong việc phòng chống các bệnh truyền nhiễm. 2.2.2 Vài hiểu biết về hóa lý của nhóm quinolon Các quinolon đều có khung cấu trúc hoá học chung là: acid 1,4 - dihydro - 4 - oxo - 3 quinolein carboxylic. Khung này gồm một nhân chung A (acid 1 - alkyl - 1,4 dihydro - 4 - oxo - 3 piridin carboxylic) ngưng tụ ở ortho với vòng B có nhân thơm (Trương Công Quyền, Hoàng Tích Huyền và cộng sự, 1994 [19]). N COOH A B O H Hình 2.1: Khung cấu trúc hoá học chung của các quinolon Các dẫn xuất của quinolon thế hệ I được gọi là các acid để nhấn mạnh tính acid của các quinolon đầu tiên (pKa = 5,6 - 6,4). Ví dụ: Acid nalidixic, Acid piromedic, Acid pipemedic … Các dẫn xuất thế hệ mới đó là các 6 fluoro - 7 - piperazinyl quinolon. Do sự có mặt của vòng piperazin (có 2N, tính kiềm mạnh), có tính chất lưỡng tính nên các thuốc thuộc nhóm này người ta không gọi là các acid mà dùng vĩ ngữ “oxacin”. Ví dụ: Enrofloxacin, Norfloxacin và một số chế phẩm thường được bán ở thị trường dưới dạng như muối hydrochlorid. ảnh hưởng của các nhóm chức trên khung quinolon, quyết định đến tác dụng của các dẫn xuất. + Vòng A: Có thể thay thế ở N bằng gốc alkyl, cycloalkyl, aryl … đó là vị trí duy nhất có thể biến đổi về dược lý mà không làm biến chất một cách căn bản các thuộc tính của mô hình. Ví dụ: Khi khảo sát hoạt tính kháng khuẩn invivo đối với Klebsiella Pneumoniae của Acid nalidixic. Khi thay thế N1 bằng các gốc thế khác nhau, người thấy hoạt lực tối đa đạt được là nhóm C2H5 và C3H7. Vì vậy, trong các dẫn xuất quinolon, người ta thường chọn nhóm etyl (C2H5). Trường hợp các hợp chất Flumequin (apurone) và Ofloxacin (oflocet) nhóm etyl gắn vào hệ thống, bổ sung và mang lại cho các phân tử này sự bền vững lớn về chuyển hoá. Việc thay thế đẳng tích của nhóm metyl (- CH2 -) bằng nhóm amifloxacin (- NH -) hoặc miloxacin (- O -) làm cho các dẫn xuất mới được tạo ra có độ khả dụng sinh học tốt hơn. Quan niệm này cũng được áp dụng cho đỉnh - CH - (đẳng tích của N) tại vòng A tạo ra Cynoxacin. Thay thế ở C2 thì chỉ có sự thay thế của - CN bởi N làm tăng cường tính diệt khuẩn. Còn mọi sự thay thế khác ở vị trí này đều làm cho các dẫn xuất không có tác dụng. Thay thế nhóm carboxyl 3 bằng các chức ete, nitrit, alcol, aldehyd đều làm giảm hoặc mất khả năng kháng khuẩn của mô hình. Nếu thay thế nhóm carboxyl 3 bởi một phần [5 (1- metyl - 3 - tetrazol)] có tính acid ngang với carboxyl, dị vòng này sẽ làm mất hết hoạt tính kháng khuẩn của các quinolon mà nó gắn vào. Đồng thời cũng thu được những kết quả tương tự khi thay thế nhóm carboxyl bằng nhóm sulfolic (SO3H). Còn mọi biến đổi ở nhóm 4 - oxo đều tạo ra những chế phẩm không có hoạt tính. + Vòng B: Bản thân vòng B là vòng có tính thơm, có thể là: nhân benzen ( Rosoxacin urotate), nhân pyridin (Acid nalidixic), nhân pyrimidin (Acid pipemidic, Norfloxacin…). Các nhân này liên quan với nhau bởi hệ đẳng tích. Đối với quinolon thế hệ mới, thay thế hai lần ở vòng B sẽ làm tăng khả năng diệt khuẩn một cách đáng kể của hợp chất này. Cụ thể: ở vị trí 6: 1 nguyên tử Flo; ở vị trí 7: nhân piperazin làm cho chế phẩm có tác dụng cả với trực khuẩn mủ xanh. 2.2.3 Phân loại Có nhiều cách để phân loại quinolon: theo cấu trúc hoá học; mối liên quan giữa cấu trúc - tác dụng; phổ kháng khuẩn invitro; hoặc theo hiệu quả lâm sàng. Nhưng hiện nay, để thuận tiện cho việc sử dụng, người ta đã phân loại quinolon thành các thế hệ khác nhau dựa vào độ mạnh và hoạt phổ kháng khuẩn (Huỳnh Thị Kim Thoa, 1996 [23]; Vicent T. Andriole, 1998 [43]). Bảng 2.1: Bảng phân loại quinolon của Vicent T. Andriole, 1998 [43] Thế hệ I Thế hệ II Thế hệ III Thế hệ IV Acid nalidixic Acid oxolonic Cimoxacin Acid piromedic Acid pipemedic Flumequin Norfloxacin Ciprofloxacin Enrofloxacin Fleroxacin Lomefloxacin Ofloxacin Levofloxacin Rufloxacin Sparfloxacin Tosufloxacin Gatifloxacin Pazufloxacin Grepafloxacin Trovafloxacin Clinafloxacin Sitafloxacin Moxifloxacin Gemifloxacin 2.2.4 Cơ chế tác dụng Khi xem xét cơ chế tác dụng của nhóm quinolon, người ta thường đề cập đến hai cơ chế tác dụng sau: 2.2.4.1 Tác dụng ức chế enzym ADN - gyrase Đây là enzym quan trọng tham gia vào quá trình tổng hợp acid nhân của tế bào vi khuẩn. Bình thường tuỳ thuộc vào từng giai đoạn, các ADN của vi khuẩn tồn tại dưới 2 dạng: dạng thả lỏng và dạng xoắn. Khi tiến hành sao chép chúng sẽ tồn tại ở dạng thả lỏng nhờ ADN - gyrase (topoisomerse). Đây là enzym có nhiệm vụ duỗi xoắn tạm thời ADN để thực hiện quá trình tổng hợp ADN mắc mới và sau đó đóng lại). Enzym là một đích tác dụng của quinolon, khi bị các quinolon gắn vào chúng sẽ vô hoạt. Do đó, quá trình tổng hợp ADN vi khuẩn ức chế làm cho vi khuẩn bị tiêu diệt. 2.2.4.2 Tạo chelat Do trong cấu trúc có chứa axid β - cetonic nên các quinolon có thể tạo chelat với các cation hoá trị II (Mg++, Cu++, nhất là Fe++). Vì vậy, các metal -protein có thể là những mục tiêu tiềm tàng thu hút các quinolon. Người ta cho rằng: Các chelat tương ứng với những phức hợp đẳng phân tử điện dương (những phức hợp mà số phân tử quinolon/ số cation bằng 1/1 thì sẽ thể hiện tác dụng diệt khuẩn, nếu tỷ số đó là 2/1 thì không có tác dụng. Do đó, với hàm lượng quinolon tăng dần (trên 100 μg/ml), thì tác dụng diệt khuẩn lại chuyển thành kìm khuẩn, có lẽ do ức chế tổng hợp ARN (Huỳnh Thị Kim Thoa, 1996 [23]). 2.2.5 Dược động học của quinolon Dược động học của các quinolon thế hệ I và thế hệ II có nhiều khác nhau (Bùi Thị Tho, 2003 [22]) 2.2.5.1 Sự hấp thu Quinolon thường dùng theo đường uống. Tuy nhiên, Enrofloxacin, Ciprofloxacin có thể dùng theo các đường tiêm ven (IV), tiêm bắp (IM), tiêm dưới da (SC). Sự hấp thu vào máu sau tiêm bắp, tiêm dưới da rất nhanh. Sau khi cho uống hàm lượng đạt tối đa trong máu sau 1 - 3 giờ. Hoạt tính sinh học thường lớn hơn 80% cho hầu hết các quinolon, loại trừ loài nhai lại do tác dụng của dạ dày trước nên hoạt tính sinh học chỉ còn 20%. Thức ăn có thể làm chậm hấp thu quinolon ở loài dạ dày đơn. Tuỳ theo loại thuốc, tuỳ thuộc lượng thức ăn có trong đường tiêu hoá mà thuốc được hấp thu hoàn toàn hay một phần trong đường tiêu hoá. Khi tiêm, tiêm tĩnh mạch thuốc được hấp thu hoàn toàn. 2.2.5.2 Sự chuyển hoá Một số quinolon không bị biến đổi trong cơ thể như Ofloxacin. + Các quinolon thế I như: Acid nalidixic, Acid oxolonic, Acid piromedic, Ac._.id pipemedic không dễ biến đổi trong quá trình chuyển hoá của cơ thể. Thường chỉ có sự kết hợp với các axid mật như Axid glucuronic (với nhóm - COOH) còn gốc R3 không bao giờ bị cắt. + Các quinolon có chứa nhóm 1 - metyl đều dễ bị oxy hoá thành hydroxy - metyl rồi lại chuyển thành carboxyl. Với Rosoxacin có nhân piridin bị oxy hoá ở vị trí N. Các thuốc có nhân piperazin rất hay bị biến đổi, do khi vòng piperazin bị metyl hoá ở vị trí N sẽ tạo thành N - oxyd, cũng như lacton sẽ tạo thành các dẫn chất của nó (R1 = H). Các dẫn chất này lại tiếp tục chuyển hoá. Các thuốc được chuyển hoá chủ yếu ở các tế bào gan, tại các riboxom, bằng các phản ứng oxy hoá kết hợp với Acid glucuronic hay sulfuric thành dạng không còn hoạt lực, thải ra ngoài qua mật (theo phân) và thận (theo nước tiểu). 2.2.5.3 Sự phân bố Thuốc được gắn chặt vào protein của huyết thanh, tuần hoàn theo máu, phân bố vào các tổ chức. Quinolon có khả năng thâm nhập hầu hết các mô rát nhanh. Đặc biệt hàm lượng rất cao ở thận, gan, mật, cũng như hệ thần kinh trung ương, tuyến prostate, nội tâm mạc. Hàm lượng bị kết hợp với protein cũng rất khác nhau: 10% với Norfloxacin và lớn hơn 90% với Acid nalidixic. 2.2.5.4 Sự đào thải Phần lớn các quinolon được đào thải qua thận trừ Pefloxacin và một vài chất có khả năng đào thải qua dịch mật theo đường phân (như: Cipro floxacin). Do vậy, với gia súc bị bệnh gan, bệnh thận, khi dùng các quinolon cần thận trọng. Thuốc cũng được đào thải qua nhau thai và sữa, cần chú ý khi điều trị cho gia súc có chửa và cho con bú. 2.2.6 Hoạt phổ kháng khuẩn và ứng dụng điều trị 2.2.6.1 Hoạt phổ kháng khuẩn Các quinolon thế hệ I nói chung có hoạt phổ kháng khuẩn hẹp, chúng chỉ có hoạt tính trên các vi khuẩn Gram (-), có thể gồm trực khuẩn mủ xanh. Đặc biệt là với vi khuẩn đường ruột. Nhưng nếu nâng pH của nước tiểu có thể làm giảm hoạt tính của kháng sinh do làm tăng thải thuốc qua đường nước tiểu (Huỳnh Thị Kim Thoa, 1996 [23]). Các quinolon thế hệ II có hoạt phổ kháng khuẩn rộng hơn và mạnh hơn từ 30 - 1250 lần so với quinolon thế hệ I. Thuốc hấp thu tốt qua ống tiêu hoá, phân bố tốt trong cơ thể, dùng uống để chữa các bệnh toàn thân. Các quinolon thế hệ II có tác dụng diệt khuẩn tới 95%. 2.2.6.2 ứng dụng điều trị Với các quinolon thế hệ I: + Chủ yếu dùng trị các bệnh nhiễm khuẩn đường niệu cấp, mạn tính hoặc tái phát không biến chứng như viêm bàng quang, viêm thận, viêm niệu đạo hay các chứng sỏi đường niệu nhiễm khuẩn. Ngoài ra còn được dùng để chống các nhiễm khuẩn niệu sinh dục. + Dùng sau phẫu thuật đường niệu. Các Acid nalidixic và Piromedic được dùng nhiều trong phòng chống nhiễm khuẩn đường tiết niệu. Với các quinolon thế hệ mới: + Có một số thuốc chuyên dùng dành riêng điều trị chứng nhiễm khuẩn đường tiết niệu. Trị bệnh viêm đường sinh dục, tiết niệu có kèm theo viêm tuyến sinh dục phụ như Norfloxacin. Số khác có hoạt phổ rộng và khả năng phân bố tốt trong các mô bào nên được dùng trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn toàn thân cấp tính như: Pefloxacin, Offloxacin và Ciprofloxacin. + Các quinolon được phân bố tốt trong mô phổi, trong lâm sàng được dùng để điểu trị chứng viêm phế quản phổi do trực khuẩn Gram (+) gây ra kể cả các chủng đã kháng Cephalosporin (thế hệ III). + Trị các chứng nhiễm khuẩn trong xương, khớp cấp tính do thuốc phân bố tốt trong xương và có hoạt phổ rộng. + Trị nhiễm khuẩn máu và viêm màng tim do Enrobacterium, Staphyloccocus và Pseudomonas. Khi đó, lúc đầu tiêm tĩnh mạch sau đó cho uống. + Trị một số nhiễm khuẩn thần kinh - màng não do trực khuẩn Gram (-) gây ra như Escherichia coli gây viêm màng não. + Các chứng viêm nhiễm mạn tính gây bội nhiễm, được chỉ định ưu tiên sử dụng quinolon (như các bệnh viêm phổi, viêm phế quản phổi, các bệnh về xương có mủ và viêm tuyến sinh dục phụ mạn tính). 2.2.6.3 Chống chỉ định + Không dùng quinolon cho gia súc có chửa kì đầu, kì cuối hay đang nuôi con. + Khi điều trị bằng quinolon không cho gia súc phơi nắng hoặc cày kéo dưới trời nắng do thuốc có nguy cơ thụ cảm về ánh sáng, làm tăng tác dụng phụ độc hại. + Với các gia súc có bệnh về gan, thận khi dùng thuốc cần thận trọng. + Không nên dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu, trường hợp cần thiết phải giảm liều. 2.2.7 Tác dụng phụ Độc tính của những quinolon đầu tiên rất thấp. So với các tác nhân kháng khuẩn thông dụng khác, các fluroquinolon có thể được coi là dung nạp tương đối tốt. Tác dụng phụ thường gặp nhất là các dấu hiệu xấu ở đường tiêu hoá và hệ thần kinh trung ương. Rối loạn tiêu hoá (biếng ăn, buồn nôn, ỉa chảy, khó tiêu, đầy bụng) là những tác dụng phụ được thông báo nhiều nhất (từ 2 - 11%). Các phản ứng ở hệ thống thần kinh (1 - 7%) có thể xảy ra như choáng váng, mệt nhọc, chóng mặt, ngất, mất ngủ, và thay đổi cảm giác. Những phản ứng độc thần kinh nặng hiếm gặp (< 0,5%) gồm phản ứng tâm thần, ảo giác, trầm cảm, động kinh, đều hồi phục khi ngừng uống thuốc. Các tác dụng trên hệ thần kinh trực tiếp liên quan đến sự gắn quinolon vào các thụ thể GABA dẫn đến kích thích hệ thần kinh trung ương. Phản ứng tăng cảm giác chiếm (0,4 - 2%) bao gồm ban đỏ ngứa, mề đay, cũng hiếm gặp các đợt hạ huyết áp, tim đập nhanh, phản ứng độc với thận (tinh thể niệu), tăng Creatinin huyến thanh, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu. 2.2.8 Tương tác thuốc Khi sử dụng kết hợp các quinolon với các thuốc khác cần chú ý: + Thuốc có tác dụng hiệp đồng với nhóm Aminoglycozid, Pilimycin, Trimethoprim, Sulfamid, Metronidazal để chống Bacterroides fragillis. Hiệp đồng với β - lactamin, Rifampicin. + Các phối hợp có tính đối kháng, cần tránh dùng tránh không dùng chung với các thuốc Tetracyclin, Chloramphenicol, Nitrofuramtoin. + Khi dùng chung các quinolon với các thuốc kháng vitamin K sẽ làm tăng tác dụng của thuốc do đó cần phải điều chỉnh liều lượng cho thích hợp và thường xuyên theo dõi hàm lượng prothrombin trong huyết tương. + Với các thuốc lợi tiểu: Khi dùng chung với Theophylin, Aminophylin và Oxytriphylin, các quinolon sẽ làm giảm sự chuyển hoá của thuốc lợi tiểu ở tế bào gan. Kết quả các thuốc lợi tiểu sẽ tăng thời gian bán thải, hàm lượng của chúng trong huyết tương tăng cao dễ gây ngộ độc. Ví dụ: Dùng Enrofloxacin cùng với Theophylin. Thuốc Enrofloxacin làm tăng hoạt động của Theophylin. Do đó, chỉ nên dùng nửa liều Theophylin chỉ định. + Với cafein: Nhìn chung khi phối hợp cùng quinolon (trừ Offloxacin và Lomefloxacin) sẽ làm giảm sự chuyển hoá của cafein trong tế bào gan, tăng thời gian bán thải của thuốc. Dó đó, sẽ làm tăng khả năng kích thích hệ thần kinh trung ương. Thuốc Enrofloxacin có thể làm tăng thời gian bán thải của thuốc lên 5 lần. + Với các thuốc kháng acid và các thuốc có chứa kim loại Al3+, Mg2+, Fe2+, chúng ta không nên dùng với các thuốc quinolon, vì các ion này sẽ tạo chelat với quinolon. Kết quả hàm lượng quinolon trong huyết tương giảm (trong số các quinolon, Enrofloxacin bị giảm nhiều nhất). Vì vậy, nên cho gia súc uống Enrofloxacin trước khi ăn 2 giờ hoặc 8 giờ sau khi ăn. + Với các thuốc có chứa bismuth: nếu uống các thuốc bismuth kiềm natri hay uống Salicynat đồng thời hay sau uống quinolon (Enrofloxacin 1 giờ) thì các chất này giảm khả năng hấp thu và cũng làm giảm hiệu lực của thuốc khoảng 25%. + Uống thuốc chống toan NaHCO3, Al(OH)3 làm chậm sự hấp thu thuốc ở đường tiêu hoá. 2.3 Một số hiểu biết về thuốc Enrofloxacin Nhóm quinolon là một nhóm kháng sinh thế hệ mới và trong thập kỷ vừa qua đã tổng hợp được rất nhiều quinolon (quinolon thế hệ I, thế hệ II, thế hệ III, thế hệ IV) nhưng trong giới hạn của đề tài chúng tôi chỉ đi sâu vào thuốc Enrofloxacin. 2.3.1 Tính chất và cấu trúc hoá học của Enrofloxacin 2.3.1.1 Tính chất Enrofloxacin hydroclorid có dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước nhưng tan tốt trong dung môi hữu cơ. 2.3.1.2 Công thức hoá học và cấu tạo của Enrofloxacin + Công thức hoá học : C19H22FN3O3 + Cấu tạo hoá học : Enrofloxacin hydroclorid là một acid 1 - cyclopropyl - 6 - fluro - 1,4 dihydrocyde - 4 - oxo - 7 - (1 piperazinyl) - 3 - quinolon carboxylic. N COOH F N N C2H5 O Hình 2.2: Cấu tạo hoá học của Enrofloxacin 2.3.2 Cơ chế tác dụng của Enrofloxacin Cũng giống các quinolon, Enrofloxacin phát huy tác dụng diệt khuẩn bằng cách ức chế men ADN - gyrase. Từ đó ngăn cản quá trình sinh tổng hợp acid nhân của vi khuẩn, làm vi khuẩn mất khả năng sinh sản và nhanh chóng bị tiêu diệt. 2.3.3 Dược động học của Enrofloxacin 2.3.3.1 Sự hấp thu Enrofloxacin được hấp thu tốt cả ở trong và ngoài đường tiêu hoá. Nếu uống hay tiêm bắp liều 25 mg/kgTT, sau 1 giờ sẽ đạt hàm lượng cao trong huyết tương (uống có hàm lượng 0,9 μg/ml, còn tiêm đạt hàm lượng 1 μg/ml). Thuốc duy trì được hàm lượng hữu hiệu trong máu khoảng 1 - 6 giờ tuỳ theo trạng thái bệnh lý. 2.3.3.2 Sự phân bố Thuốc được phân bố đều, rộng khắp tổ chức. Hàm lượng thuốc trong các tổ chức gan, tim, phổi, thận,… đều cao hơn trong huyết thanh. 2.3.3.3 Chuyển hoá Thuốc được chuyển hoá trong các mocrosom tế bào gan (bằng các phản ứng: oxy hoá, kết hợp với các acid mật glucuronic, sulfuric), thành dạng mất hoạt tính. 2.3.3.4 Thải trừ Thuốc thải trừ qua thận và phân, nhưng nếu công năng của thận và gan kém, sẽ tăng thời gian bán thải tăng cao. 2.3.4 Hoạt phổ kháng khuẩn và ứng dụng điều trị của Enrofloxacin 2.3.4.1 Hoạt phổ kháng khuẩn Enrofloxacin là thuốc kháng sinh có hoạt phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng lên rất nhiều loại vi khuẩn như: Escherichia coli, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Pasteurella, Hemophylus, Pseudomonas, Brucella, Corynebacterium, Chlamydia, Steptoccocus faecalis, Salmonella, Pyogenes, Pneumoniae và Mycoplasma. 2.3.4.2 ứng dụng điều trị của Enrofloxacin Theo Nguyễn Đức Lưu, Nguyễn Hữu Vũ, 2003 [13]: dùng Enrofloxacin để điều trị trong các trường hợp sau: + Các bệnh nhiễm khuẩn đơn hay nhiễm khuẩn kép do vi khuẩn hay Mycoplasma. + Những bệnh truyền nhiễm đường hô hấp, đường tiêu hoá hay hô hấp tiêu hoá kết hợp ở gia súc gia cầm như: CRD, CCRD, phân trắng nhiễm E. coli huyết, bệnh phân xanh, bệnh thương hàn, bệnh phó thương hàn (Salmonellosis), tụ huyết trùng (Pasteurelosis), viêm mũi ở gia cầm (Avian coryza). + Bệnh viêm phổi, khó thở truyền nhiễm mạn tính (suyễn), viêm teo mũi truyền nhiễm (Rhinitis atrophia); các bệnh ỉa chảy không rõ nguyên nhân, nhiễm khuẩn huyết, hậu phẫu hay các bệnh nhiễm khuẩn kết hợp. 2.3.5 Tác dụng phụ Enrofloxacin thường có rất ít tác dụng phụ, tuy nhiên dùng thuốc với liều cao có thể xảy ra các tác dụng phụ không mong muốn sau: + Rối loạn tiêu hoá: nôn mửa, biếng ăn, ỉa chảy. + Dị ứng da: nổi mề đay. + Các tai biến về thần kinh: chóng mặt, rối loạn thị giác, co giật. Khi giảm liều hay ngừng dùng thuốc thì các tác dụng phụ cũng giảm hay ngừng theo. 2.3.6 Tương tác thuốc Không dùng chung với các thuốc có chứa Aluminium hydroxyde và Magienium hydroxyde do chúng làm giảm hấp thụ Enrofloxacin. Enrofloxacin làm tăng hàm lượng của Theophylin trong máu do đó làm tăng tác dụng của Theophylin. 2.3.7 Kháng thuốc Do kiểu tác dụng đặc thù của Enrofloxacin, nó không bị đề kháng song song với các kháng sinh khác không thuộc nhóm ức chế men ADN - gyrase. Vì vậy, Enrofloxacin có hiệu lực chống lại các vi khuẩn đã kháng thuốc đó Aminoglycosid, Penicillin, Cephalosporin, Tetracyclin và các thuốc kháng sinh khác. 2.4 Một số nghiên cứu về dược động học của kháng sinh Enrofloxacin 2.4.1 Vài nét về tình hình nghiên cứu ở nước ngoài Theo tác giả Vicent T.Andriole, 1998 [43], cũng như các fluoroquinolon khác, Enrofloxacin được dung nạp và hấp thu tốt qua đường tiêu hoá và các đường sinh học khác. Thuốc sinh khả dụng đến 80,11% khi cho theo đường uống. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương là 20,7%. Hàm lượng thuốc trong các mô và trong huyết tương đạt tối đa sau 1 - 2 giờ. Hàm lượng này giảm xuống từ từ nhưng vẫn duy trì hiệu lực trong vòng 24 giờ. Các tác giả Tây Ban Nha: Fraile, Martinez và cộng sự, 1997 [32] đã nghiên cứu dược động học của Enrofloxacin trên thỏ ở các độ tuổi khác nhau cho biết các chỉ tiêu dược động học của Enrofloxacin trên thỏ ở các độ tuổi khác nhau là khác nhau. Các tác giả Trung Quốc: HU, Gongzheyry và cộng sự, 2000 [34], đã nghiên cứu dược động học của Enrofloxacin trên gà thịt mắc bệnh Coryza. Kết quả cho thấy, khi dùng thuốc theo đường tiêm bắp thời gian hấp thu 1/2 là 0,25 giờ ; thời gian phân bố 1/2 là 5,46 giờ. Khi dùng thuốc theo đường uống thời gian hấp thu 1/2 là 1,17 giờ ; thời gian phân bố 1/2 là 9,72 giờ ; hàm lượng cực đại trong huyết tương là 1,43 mg/l ở thời điểm 1,5 giờ. Các tác giả kết luận: Enrofloxacin ở cơ thể gà mắc bệnh, thuốc hấp thu nhanh, phân bố rộng, thải trừ chậm. Nghiên cứu của Bugei, Kawasi, Black, Mc.Even, 1999 [26] về Enrofloxacin trên gà cho theo đường uống và tiêm, cho thấy sau khi tiêm thuốc dưới da với liều 5 mg/kgTT, hàm lượng thuốc trong huyết tương cao nhất là 2,01 mg/l ở thời điểm 1 giờ sau khi tiêm, khi cho uống hàm lượng thuốc đạt cực đại trong huyêt tương là 0,99 mg/l ở thời điểm 2 giờ sau khi dùng thuốc. Theo Booth DM, 2002 [24] Enrofloxacin thí nghiệm trên chó, cho theo đường uống, kết quả cho thấy hàm lượng Enrofloxacin đạt tối đa trong huyết tương tương ứng với các liều 7,5; 10 và 20 μg/ml là 2,12; 2,1 và 4,74 μg/ml. Thời gian bán thải của thuốc từ 4,6 đến 5,2 giờ. Theo Ramesh S. và cộng sự, 2002 [39] hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương đạt 0,3 ± 0,13 μg/ml tại thời điểm 5 phút và đạt hàm lượng tối đa 2,91 ± 0,39 μg/ml tại 2,9 ± 0,51 giờ sau khi tiêm dưới da dê với liều 7,5 mg/kgTT. Thời gian bán thải của thuốc là 2,84 ± 0,57 giờ. Các tác giả kết luận, có thể dùng Enrofloxacin tiêm dưới da để điều trị bệnh nhiễm khuẩn ở dê. Nhóm tác giả H. A. Elsheikh, A. A. W. Taha, A. I. Khalafallah, I. A. M. Osman, 2002 [33], nghiên cứu dược động học của Enrofloxacin sau khi tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp cho dê và cừu chế phẩm Baytril 5% với liều 5 mg/kgTT cho thấy: Dược động học của Enrofloxacin không có sự khác biệt đáng kể giữa cừu và dê (P<0,05) cả trong 2 trường hợp tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch. Vì vậy, các tác giả kết luận: có thể dùng cả 2 đường cho thuốc là tiêm bắp và tiêm tĩnh mạch trong điều trị lâm sàng ở cả 2 loài đều cho hiệu quả điều trị cao như nhau. Theo G. della Rocca, A. Di Salvo, J. Malvisi, M. Sello, 2004 [30], Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 2,5 mg/kgTT, thuốc được phân bố nhanh, hàm lượng thuốc trong huyết thanh cao. ở tất cả các mẫu huyết thanh hàm lượng thuốc đều nằm trong khoảng 2,605 - 3,810 μg/ml trong 4 giờ đầu tiên. Sau đó hàm lượng thuốc trong các mẫu đều giảm dần, tại thời điểm 120 giờ sau khi tiêm vẫn còn có sự có mặt của Enrofloxacin với hàm lượng thuốc nằm trong khoảng 0,040 - 0,087 μg/ml. Sau khi cho ăn liều 10 mg/kgTT, ở tất cả các mẫu huyết thanh hàm lượng thuốc đều nằm trong khoảng 0,335 - 1,138 μg/ml tại thời điểm 1 giờ sau khi cho ăn. Đạt cực đại tại thời điểm 8 giờ sau khi cho thuốc với hàm lượng tương ứng ở tất cả các mẫu đều nằm trong khoảng 1,709 - 2,846 μg/ml. Sau đó hàm lượng thuốc giảm dần, tại thời điểm 120 giờ đo được là 0,048 - 0,149 μg/ml. Trong khi đó, ở các mẫu mô hàm lượng thuốc được xác định luôn thấp hơn: 0,156 - 0,398 μg/g sau 1 giờ, 0,102 - 2,002 μg/g tại 8 giờ và 0,015 - 0,031 μg/g ở 120 giờ. Nghiên cứu dược động học của Enrofloxacin. Muammer Elmas, Kamil šney, Enver Yazar, Ayse Karabacak and Bšnyamin Traş, 2006 [38], kết luận: Dược động học của Enrofloxacin sau khi tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch cho thỏ Angora là tương tự như ở các giống thỏ khác. Có thể tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch Enrofloxacin cho thỏ với liều 5 mg/kgTT để điều trị các bệnh truyền nhiễm, tuỳ mức độ bệnh mà có thể tiêm 1 - 2 lần/ngày. Nhóm tác giả: José Julio de Lucas, Sonia Rubio, Fernando González và Casilda Rodríguez (Tây Ban Nha); Joaquín Luis Navarro và Pablo Emilio Vignolo, Vilma Carina Asis (Argentina), 2006 [35] đã tiến hành xác định hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương đà điểu sau khi tiêm bắp liều 15 mg/kgTT bằng phương pháp sắc ký lỏng cao áp. Các tác cho thấy, hàm lượng thuốc tối đa là 3,30 ± 0,90 μg/ml tại thời điểm 24,17 ± 9,17 phút. Thời gian bán thải của thuốc là 2,85 ± 0,54 giờ. 2.4.2 Vài nét về tình hình nghiên cứu trong nước ở Việt Nam trong lĩnh vực thú y có các nghiên cứu sau: Nghiên cứu của Lê Thị Ngọc Diệp và cộng sự về dược động học của Norfloxacin và Enrofloxacin trên thỏ, 2001 [5]. Kết quả cho thấy: + Kháng sinh Enrofloxacin khi cho theo đường tiêm, thuốc đạt hàm lượng tối đa trong huyết tương lúc 2 giờ, còn cho theo đường uống là 6 giờ. + Norfloxacin cho theo đường tiêm, thuốc đạt hàm lượng tối đa trong huyết tương lúc 2 giờ, còn cho theo đường uống đạt hàm lượng tối đa trong huyết tương lúc 4 giờ. Lê Thị Ngọc Diệp và cộng sự, 2001 [5] nghiên cứu chỉ tiêu dược động học của Enrofloxacin trên gà cho biết: Gà uống Enrofloxacin liều 10 mg/kgTT, hàm lượng thuốc đạt cao nhất trong huyết tương sau 4 giờ (4,4 μg/ml) và giải phóng khỏi cơ thể sau 96 giờ. Nếu tiêm cho gà liều 5 mg/kgTT, hàm lượng thuốc đạt cao nhất trong huyết tương sau 2 giờ (4,55 μg/ml) và được thải trừ ra ngoài sau 72 giờ. Như vậy, ở Việt Nam do thuốc Enrofloxacin mới được sử dụng trong thú y trong những năm gần đây nên các nghiên cứu về thuốc này trên các đối tượng vật nuôi chưa nhiều. Vì vậy nghiên cứu của chúng tôi về một số chỉ tiêu dược động học của Enrofloxacin trên dê là một trong những đóng góp đầu tiên cho việc sử dụng đầu tiên cho việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn đạt hiệu quả cao trong việc phòng và điều trị bệnh cho dê. 2.5 Một số hiểu biết về bệnh viêm ruột ỉa chảy của dê Bệnh viêm ruột ỉa chảy là một trong những bệnh thường gặp ở dê đã và đang gây ra những hậu quả đáng kể dẫn đến tình trạng giảm số lượng đàn dê và làm giảm hiệu quả kinh tế trong chăn nuôi dê. 2.5.1 Khái niệm về ỉa chảy Theo Vũ Triệu An, 1978 [1], ỉa chảy là ỉa nhanh, ỉa nhiều lần trong ngày, trong phân có nhiều nước do rối loạn phân tiết hấp thu và nhu động ruột. ở gia súc, triệu chứng ỉa chảy có thể do nhiều bệnh gây tổn thương ở đường tiêu hoá gây nên như: bệnh dịch tả lợn, dịch tả trâu bò, bệnh phó lao, bệnh do ký sinh trùng (giun đũa, sán lá gan), bệnh do ký sinh trùng đường máu (tiên mao trùng)…. Nhiều trường hợp viêm ruột ỉa chảy do những tác nhân khác nhau gây rối loạn tiêu hoá, sau đó là quá trình bội nhiễm vi khuẩn, virus sẵn có trong đường ruột, làm cho bệnh thêm trầm trọng. Bệnh viêm ruột ỉa chảy ở gia súc là một quá trình viêm ở ruột, thường ở thể cata và triệu chứng chủ yếu là ỉa chảy với nhiều dịch viêm (Roussel A, William R, Monlux S, Monlux A, 1991 [40]). Nghiên cứu về bệnh viêm ruột ỉa chảy, nhiều tác giả cho thấy: Dù do bất cứ nguyên nhân nào đều gây hậu quả là làm cơ thể bị mất nước và chất điện giải, rối loạn enzym, gây tổn thương thực thể và viêm nhiễm đường tiêu hoá (Lê Minh Chí, 1995 [3]). 2.5.2 Nguyên nhân gây ỉa chảy Nguyên nhân gây ỉa chảy ở gia súc rất phức tạp. Nhiều công trình nghiên cứu đã chỉ ra rằng ỉa chảy có thể do những nguyên nhân sau: 2.5.2.1. Điều kiện bất lợi của ngoại cảnh: quá nóng, quá lạnh hoặc mưa gió, ẩm ướt; kết hợp với chuồng trại không hợp vệ sinh, điều kiện nuôi nhốt, vận chuyển gia súc quá trật trội là yếu tố Stress ảnh hưởng trực tiếp tới cơ thể vật nuôi. Khi gia súc bị Stress sẽ làm giảm khả năng phản ứng miễn dịch, sức đề kháng giảm, vật nuôi dễ nhiễm khuẩn và sinh bệnh. 2.5.2.2 Chế độ nuôi dưỡng không đúng kỹ thuật Những ghi chép lâm sàng và kết quả thực nghiệm của Wierer G., Gordon W.A., Lucke.D.,Butler D.G. (1983) [44] cho thấy, khẩu phần ăn mất cân đối, thức ăn bẩn… thường dẫn đến viêm ruột ỉa chảy. Trịnh Văn Thịnh, 1985 [21]; Hồ Văn Nam, Nguyễn Thị Đào Nguyên, Phạm Ngọc Thạch, 1996 [15], cũng đưa ra những nhận xét tương tự về nguyên nhân gây rối loạn tiêu hoá và viêm ruột ỉa chảy ở vật nuôi của nước ta. Theo Roussel A, William R, Monlux S, Monlux A, 1991 [40], thức ăn kém phẩm chất kích thích màng nhày của ruột gây viêm ruột ỉa chảy. Những sai sót trong công tác quản lý, bảo quản chế biến thức ăn dẫn đến hậu quả thức ăn bị lên men, các chất hữu cơ bị phân giải sinh ra các chất độc như H2S, indon… tác động làm niêm mạc ruột xung huyết, tăng mẫn cảm, tăng nhu động ruột gây ỉa chảy (Buddle J.K, 1992 [25]). 2.5.2.3 Nguyên nhân do ký sinh trùng Giun sán sống ký sinh đã làm tổn thương niêm mạc đường tiêu hoá nhờ đó các mầm bệnh dễ xâm nhập gây viêm ruột ỉa chảy. Tác hại của ký sinh trùng không chỉ cướp dinh dưỡng của vật chủ mà còn tác động lên vật chủ bằng độc tố, đầu độc vật chủ, làm giảm sức đề kháng, tạo điều kiện cho các bệnh khác phát sinh. 2.5.2.4 Nguyên nhân do virus Nhiều tài liệu nói về vai trò của virus trong chứng viêm ruột ỉa chảy. Sự xuất hiện của virus đã làm tổn thương niêm mạc ruột, suy giảm sức đề kháng của cơ thể và thường gây ỉa chảy ở dạng cấp tính với tỷ lệ chết cao. Theo Clarence M.Fraser và cộng sự, 1991 [28], Rotal virus là loại virus chủ yếu gây bệnh viêm ruột ỉa chảy ở ngựa con. Nó có khả năng lây lan rất nhanh, chúng có thể lây cho đàn ngựa con trong 3 - 5 ngày. Thường xảy ra với ngựa con dưới 2 tháng tuổi và có thể nhiễm với ngựa trưởng thành. Hiện tượng ỉa chảy xuất hiện sau 4 - 7 ngày hoặc sau vài tuần. Có thể chẩn đoán bằng cách quan sát dưới kính hiển vi điện tử hoặc làm phản ứng ELISA. 2.5.2.5 Nguyên nhân do vi khuẩn Nhiều nghiên cứu đã chứng minh, hệ vi khuẩn đường ruột khi bị rối loạn là một trong những nguyên nhân quan trọng dẫn đến ỉa chảy. Khi rối loạn tiêu hoá, môi trường đường ruột thay đổi, hệ vi sinh vật trong đường tiêu hoá thay đổi. Một số vi khuẩn gây hại sinh sôi sản sinh độc tố tác động làm niêm mạc ruột viêm nặng và bệnh trầm trọng. Trong đó phải kể đến vai trò gây bệnh của Salmonella và Escherichia coli. E.coli là một vi khuẩn xuất hiện rất sớm ở đường ruột người và động vật sơ sinh (khoảng 2 giờ sau khi đẻ). E.coli thường ở ruột già, ít khi ở dạ dày và ruột non. Trong ruột động vật, E.coli chiếm khoảng 80% quần thể các vi khuẩn hiếu khí, đồng thời là một trong những tác nhân gây bệnh không thể phủ nhận. Theo Sojka W.J, 1965 [42], trong 187 bê thì có 96 con bị viêm ruột ỉa chảy do E. coli gây ra, chủ yếu do các serotype O101, O15, O78, O9 và một phần do serotype O117, O8 gây ra. Theo Lê Minh Chí, 1995 [3], Enterotoxingenie E.coli đóng vai trò quan trọng trong bệnh viêm ruột ỉa chảy ở bò. Trong hệ vi khuẩn hiếu khí của đường ruột, Salmonella chiếm tỷ lệ khá cao và vai trò của nó đã được nhiều tác giả nói đến. Phan Thị Thanh Phượng, 1988 [18], thông báo kết quả phân lập thấy Salmonella thường xuyên có trong đường ruột lợn và cho rằng trong những điều kiện chăn nuôi, quản lý kém làm sức đề kháng của cơ thể giảm. Khi đó vi khuẩn Salmonella phát triển mạnh mẽ gây viêm ruột ỉa chảy. Đa số các trường hợp ỉa chảy do kế phát E.coli và Salmonella đều dẫn tới nhiễm trùng huyết. 2.5.2.6. Do nguyên sinh động vật: (Cầu trùng Eimeria spp; Cryptosporium spp) Loài ký sinh trùng đơn bào (Eimeria), chúng sống ký sinh trong tế bào thành ruột. Các noãn nang cầu trùng nhỏ chứa ấu trùng được thải theo phân ra ngoài. Sau 24 giờ, các noãn nang đó nở thành ấu trùng gây bệnh và có thể lan truyền sang con khác qua đường thức ăn, nước uống. Số lượng ấu trùng xâm nhập vào cơ thể sẽ quyết định mức độ của bệnh. 2.5.2.7 Các nguyên nhân khác Các nguyên nhân khác có thể gây cho gia súc ỉa chảy như thiếu dinh dưỡng, chế độ ăn uống, các yếu tố vật lý, tác nhân hoá học (As, Fe, Hg, NaCl, thuốc trừ sâu...). 2.5.3 Bệnh lý viêm ruột ỉa chảy ở gia súc Nghiên cứu bệnh lý viêm ruột ỉa chảy ở gia súc, các tư liệu công bố tập trung chủ yếu về biến đổi tổ chức, tình trạng mất nước và mất chất điện giải, trạng thái trúng độc của cơ thể bệnh. Về giải phẫu bệnh, nhiều tài liệu cho thấy viêm ruột ở gia súc thường là thể Cata - viêm chủ yếu trên niêm mạc ruột. Về sự biến đổi cấu trúc niêm mạc ruột trong bệnh viêm ruột, các tư liệu tập trung mô tả chủ yếu ở lợn. Kết quả khảo sát của Mowwen J.M.V.M, 1972 [37], cho thấy: niêm mạc ruột non chủ yếu là ở không tràng, hồi tràng các lông nhung bị teo ngắn, biến dạng, tuyến Lieberkuhn tăng sinh sâu, các biểu mô phủ lông nhung biến dạng. Niêm mạc ruột non sung huyết nhẹ, lớp hạ niêm mạc phù nhẹ, có nhiều tế bào ái toan xâm nhiễm, nhung mao ruột biến dạng, bề mặt biểu bì thoái hoá, các tuyến Lieberkuhn giảm. Hệ thống lông nhung bị tổn thương, hàng loạt các men tiêu hoá bị ức chế. Về các chỉ tiêu huyết học, khi gia súc bị viêm ruột mạn tính thì cơ quan tạo máu bị ảnh hưởng, số lượng hồng cầu thấp. Khi viêm ruột, do rối loạn tiêu hoá, thức ăn bị lên men phân giải sinh ra các chất độc; hệ vi sinh vật đường ruột sinh sôi sản sinh ra nhiều độc tố. Các chất này cùng với các sản phẩm viêm ngấm vào máu làm chức năng gan bị rối loạn. Vì vậy, khi gan bị tổn thương, hàm lượng đường huyết giảm, albumin trong máu giảm. 2.5.4 Hậu quả của viêm ruột ỉa chảy Khi tác động vào cơ thể, tuỳ nguyên nhân gây bệnh có quá trình sinh bệnh và gây ra hậu quả cụ thể. Tuy nhiên, khi hiện tượng ỉa chảy xảy ra, cơ thể chịu một quá trình sinh bệnh và hậu quả có những nét đặc trưng chung. Đó là sự mất nước, mất chất điện giải, rối loạn cân bằng acid - base (Lê Minh Chí, 1995 [3]). Tuỳ theo viêm ruột cấp hay mạn tính mà hậu quả có khác nhau, có thể biều diễn ở sơ đồ sau: Rối loạn hấp thu Viêm ruột ỉa chảy Mãn tính Cấp tính Mất điện giải Thiếu vitamin Thiếu đạm Thiếu sắt Thiếu Can xi Mất nước Máu cô đặc Rối loạn chuyển hoá Nhiễm toan Khối lượng tuần hoàn Thoát huyết tương Giãn mạch Suy dinh dưỡng Thiếu máu Còi xương Giảm huyết áp Trụy mạch Nhiễm độc thần kinh Hình 2.3: Sơ đồ cơ chế và hậu quả của viêm ruột ỉa chảy 2.5.4.1 Cơ thể mất nước khi ỉa chảy Nước là thành phần cơ bản của cơ thể. Nó cần cho các phản ứng sinh hoá, quá trình trao đổi chất, hoạt động của các chất điện giải trong cơ thể (Vũ Triệu An, 1978 [1]; Church N.V, 1994 [27]). Nước cung cấp cho cơ thể qua thức ăn, nước uống và được thải ra ngoài theo phân, nước tiểu, hơi thở, mồ hôi. Quá trình hấp thu và thải nước trong cơ thể khoẻ mạnh thường ổn định. Khi viêm ruột, cơ thể không hấp thu được nước qua thức ăn đưa vào mà còn mất nước do ỉa chảy. Gia súc ỉa chảy kéo theo lượng nước và chất điện giải bài xuất ra ngoài, cơ thể mất nước và chất điện giải với hàng loạt những biến đổi khác nhau (Vũ Triệu An, 1978 [1]). Vì vậy, trong điều trị viêm ruột ỉa chảy xác định mức độ mất nước và các biện pháp phòng chống mất nước luôn được ý hàng đầu. 2.5.4.2 Tình chú trạng mất nước và mất chất điện giải Theo Vũ Triệu An và cộng sự, 1990 [2], tuỳ trường hợp ỉa chảy có thể gây nên những thể mất nước khác nhau. Có thể phân chia sự mất nước thành 3 thể: - Mất nước ưu trương: Nước mất nhiều hơn chất điện giải, ở khu vực ngoại bào thể tích nước bị giảm, đậm độ muối tăng (tức hằng số điện giải tăng lên) áp lực thẩm thấu tăng. Để lập lại cân bằng áp lực thẩm thấu giữa 2 khu vực thì nước đi từ nội bào ra khu vực ngoại bào. Kết quả là cả hai khu vực nội và ngoại bào đều mất nước, đó là mất nước toàn bộ. Cùng với sự mất nước, người ta thấy có sự di chuyển các chất điện giải: K+ từ nội bào ra khu vực ngoại bào, Na+ và H+ lại từ khu vực ngoại bào vào trong nội bào. - Mất nước đẳng trương: Nước và chất điện giải mất với tỷ lệ tương đương. Trong trường hợp này, thể tích nước trong khu vực ngoại bào bị giảm nhưng đậm độ điện giải không thay đổi nên áp lực thẩm thấu không thay đổi. Trong nội bào vẫn giữ được trạng thái thăng bằng điện giải H+ nên không bị ảnh hưởng. - Mất nước nhược trương: Các chất điện giải mất nhiều hơn nước. Trong trường hợp này, thể tích nước ở khu vực ngoại bào bị giảm, nhưng vì mất nhiều muối nên đậm độ cũng giảm. Nước từ khu vực ngoại bào là nơi có áp lực thẩm thấu thấp đi vào nội bào là nơi có áp lực thẩm thấu cao. Cả 3 trường hợp mất nước trên đều gây cho cơ thể những hậu quả bất lợi như trúng độc toan, kém đàn tính của da, rối loạn cân bằng các chất điện giải. 2.5.4.3 Những hội chứng xảy ra khi mất nước và chất điện giải: - Sự mất nước ngoại bào: + Dấu hiệu lâm sàng: . Tình trạng toàn thân sút kém, mệt mỏi; . Da nhăn, đàn tính của da kém; . Mạch yếu, hơi nhanh, hạ huyết áp. + Dấu hiệu phi lâm sàng: . Giảm thể tích huyết tương là đặc điểm chính của mất nước ngoại bào; . Hàm lượng Clo và Natri của huyết tương thường giảm; . Thường có dấu hiệu máu cô đặc, những dấu hiệu này có một giá trị lớn khi chúng biểu hiện: tăng thể tích hồng cầu, tăng hàm lượng protein huyết tương. - Sự mất nước tế bào: đặc tính là giảm số lượng nước khu trú ở một khu vực. Trong trường hợp này mất nước là sự kiện chủ yếu. + Dấu hiệu lâm sàng: . Dấu hiệu đầu tiên và quan trọng nhất là khát nước; . Thể trọng thường giảm nhiều; . Da không bị nhăn, không có dấu hiệu mất tính đàn hồi của da; . Mạch và huyết áp không thay đổi. + Dấu hiệu phi lâm sàng: Hàm lượng của các chất điện giải chính thường tăng. Tuy vậy, phải nhận thấy rằng hàm lượng Clo huyết thanh có thể giảm thấp, hàm lượng Natri tăng cao. *Rối loạn cân bằng chất điện giải: Sự cân bằng điện giải do các ion Kali, Natri, Clo và axít Carbonic đảm nhiệm chính, trong đó ion Natri và Kali có vai trò quan trọng. - Cân Bằng Natri: Natri là ion chủ yếu của khu vực ngoài tế bào và liên quan chặt chẽ với các ion Cl-, HCO3- trong cân bằng axít - bazơ. Nó có vai trò quan trọng trong việc duy trì áp lực thẩm thấu, liên quan đến trao đổi nước trong cơ thể. Thận có vai trò lớn trong việc điều tiết Na+ để duy trì độ dự trữ kiềm trong cơ thể. Các rối loạn lâm sàng: thiếu hoặc thừa Natri thường xảy ra trong lâm sàng, các rối loạn chuyển hoá Natri và nước. Trong thực tế thừa Natri sẽ dẫn đến phù, thiếu Natri kèm theo mất nước. Tình trạng đó thường do ỉa chảy nặng trong các ca viêm ruột, khẩu phần thức ăn có lượng Natri thấp. Natri huyết giảm, dòng dịch thể chuyển mạnh đến các kẽ tổ chức vào trong nội bào, máu cô đặc lại, huyết áp hạ và hậu quả là truỵ tim mạch, suy thận. - Cân bằng Kali: Trong cơ thể Kali nằm trong nội bào chiếm 98%, thường ở dạng kết hợp với albumin hoặc với các phospholipit. ở dịch ngoại tế bào Kali, Natri nằm dưới dạng ion. Nhờ đó mà có thể thấm qua lại giữa trong và ngoài tế bào. Khi cơ thể mất Kali thì Natri chuyển vào nội bào để thay thế Kali và ngược lại, ._. đường uống vẫn tỏ ra có hiệu quả nhất định so với cho thuốc theo đường tiêm. một số hình ảnh minh họa kết quả làm kháng sinh đồ ảnh 4.1: ĐKVVK thể hiện hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê sau khi uống 2 giờ, liều 7,5 mg/kgTT (Dùng chế phẩm Enrotril - 50) ảnh 4.2: ĐKVVK thể hiện hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê sau khi tiêm 2 giờ liều 7,5 mg/kgTT (Dùng chế phẩm Baytril 5%) ảnh 4.3: ĐKVVK thể hiện hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê sau khi uống 2 giờ liều 7,5 mg/kgTT (Dùng chế phẩm Baytril - 5%) ảnh 4.4: ĐKVVK thể hiện hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê sau khi tiêm 2 giờ liều 7,5 mg/kgTT (Dùng chế phẩm Baytril - 5%) 4.4 Kết quả nghiên cứu sự hấp thu và phân bố của Enrofloxacin (dùng chế phẩm Baytril 5%) trong huyết tương dê, cho theo đường tiêm bắp, liều lặp 4.4.1 Tiêm liều lặp theo phác đồ 1 (Tiêm lần 1: liều 7,5 mg/kgTT; Tiêm lần 2: 7,5 mg/kgTT) Thí nghiệm được tiến hành tương tự như với trường hợp tiêm Enrotril - 50 với liều lặp (ở phần 4.2.1). Kết quả cho thấy: Sau khi tiêm bắp cho dê Baytril 5%, liều lặp (Tiêm lần 1: liều 7,5 mg/kgTT; Tiêm lần 2: 7,5 mg/kgTT) trong 2 ngày liên tiếp, dê thí nghiệm vẫn hoàn toàn khoẻ mạnh, nhanh nhẹn, ăn uống bình thường, không có biểu hiện bệnh lý, Kết quả nghiên cứu được trình bày ở bảng 4.8. Qua bảng 4.8 ta thấy: Sau khi tiêm bắp Baytril 5% cho dê với liều 7,5 mg/kgTT, thuốc được hấp thu khá nhanh vào máu. ở lần tiêm 1 sau 30 phút đạt hàm lượng khá cao trong huyết tương 3,40 μg/ml, tương ứng với đường kính vòng vô khuẩn đo được là 23,97 0,37 mm. Trong khi đó, ở lần tiêm thứ 2 (tiêm liều 7,5mg/kgTT, cách lần tiêm thứ nhất 24 giờ), sau 30 phút tính từ sau khi tiêm lần 2, hàm lượng thuốc trong huyết tương đạt tới 3,97 μg/ml, tương ứng với đường kính vòng vô khuẩn đo được là 27,01 0,28 mm. Sau đó, hàm lượng thuốc trong huyết tương tiếp tục tăng dần. Tại thời điểm 2 giờ sau khi tiêm (ở cả 2 lần tiêm thứ 1 và thứ 2), hàm lượng thuốc trong huyết tương đều đạt cực đại. Hàm lượng này ở lần tiêm thứ 1 là: 4,43 μg/ml, tương ứng với đường kính vòng vô khuẩn đo được là 28,88 0,29 mm; và ở lần tiêm thứ 2 là: 4,65 μg/ml, tương ứng với đường kính vòng vô khuẩn đo được là 29,72 0,31 mm. Sau khi đạt hàm lượng cực đại, hàm lượng thuốc trong huyết tương có xu hướng giảm dần theo thời gian. Bảng 4.8: Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 1 (dùng chế phẩm Baytril 5%) STT Thời điểm lấy máu (giờ) Lô thí nghiệm ĐKVVK (mm) mx Hàm lượng (àg/ml) I Trước khi tiêm thuốc 0 0 II Sau khi tiêm thuốc 1 Lần tiêm 1 0,5 23,97 0,37 3,40 2 1 27,04 0,20 3,99 3 2 28,88 0,29 4,43 4 4 26,01 0,26 3,80 5 6 25,53 0,38 3,69 6 8 22,46 0,18 3,10 7 10 21,54 0,30 2,90 8 12 19,53 0,42 2,42 9 24 16,95 0,34 1,71 10 Lần tiêm 2 0,5 27,01 0,28 3,97 11 1 28,51 0,40 4,35 12 2 29,72 0,31 4,65 13 4 27,95 0,39 4,20 14 6 26,76 0,28 3,95 15 8 26,13 0,15 3,82 16 10 23,97 0,40 3,40 17 12 21,75 0,31 2,93 18 24 19,25 0,19 2,31 19 36 16,46 0,40 1,62 20 48 13,15 0,34 0,79 21 72 11,89 0,37 0,45 22 96 - - 23 120 - - + ở lần tiêm thứ 1: Tại các thời điểm 4 giờ, 6 giờ, 8 giờ, 10 giờ, 12 giờ, và 24 giờ (tính từ sau khi tiêm lần 1) hàm lượng thuốc trong huyết tương lần lượt là: 3,80 μg/ml, 3,69 μg/ml, 3,10 μg/ml, 2,90 μg/ml, 2,42 μg/ml, 1,71 μg/ml. + ở lần tiềm thứ 2: tại các thời điểm 4 giờ, 6 giờ, 8 giờ, 10 giờ, 12 giờ, 24 giờ và 36 giờ (tính từ sau khi tiêm lần 2), hàm lượng thuốc trong huyết tương lần lượt là: 4,20 àg/ml, 3,95 àg/ml, 3,82 àg/ml, 3,40 àg/ml, 2,93 àg/ml, 2,31 àg/ml và 1,62 àg/ml. Sau đó, hàm lượng thuốc trong huyết tương giảm xuống thấp hơn mức hàm lượng tối thiểu có tác dụng. Cụ thể như sau: ở thời điểm 48 giờ (tính từ lần tiêm thứ 2), hàm lượng này là 0,79 àg/ml. ở thời điểm 72 giờ (tính từ lần tiêm thứ 2). hàm lượng này là 0,45 àg/ml. Tới thời điểm 96 giờ sau khi tiêm và sau đó, không còn phát hiện thấy sự có mặt của Enrofloxacin bằng phương pháp đang dùng nữa. Để khái quát kết quả nghiên cứu, chúng tôi biểu diễn các số liệu trong bảng 4.8 trên biểu đồ 4.5. Từ những kết quả thu được trong bảng 4.8 và sự biến thiên của hàm lượng thuốc trong huyết tương dê sau cả 2 lần tiêm Baytril 5% (liều lặp) thể hiện trên biểu đồ 5. Chúng tôi đưa ra một số nhận xét sau: + Khi tiêm liều lặp theo phác đồ 1, sau khi tiêm bắp Baytril 5% cho dê, chúng tôi thấy Enrofloxacin không làm ảnh hưởng gì đến các hoạt động bình thường của dê thí nghiệm, dê vẫn khoẻ mạnh ăn uống bình thường. + Liều lặp đã nâng hàm lượng cực đại của Enrofloxacin trong máu dê lên gần 5% so với liều đơn, từ đó làm tăng hiệu quả điều trị. + Đến 24 giờ sau khi tiêm, hàm lượng thuốc có trong huyết tương vẫn duy trì ở mức có tác dụng điều trị. Do đó, không cần thiết phải tiêm ngày 2 lần (cách nhau 12 giờ như các cán bộ thú y địa phương vẫn làm) mà chỉ cần tiêm 1 lần/ngày chắc chắn vẫn đem lại hiệu quả điều trị cao. Chúng tôi cũng tiến hành thí nghiệm tiêm liều lặp Baytril 5% cho dê theo phác đồ 2 (tiêm lần 1: 7,5 mg/kgTT; tiêm lần 2: 5 mg/kgTT) để tìm ra liều tấn công và liều duy trì thích hợp khi điều trị lâm sàng. Biểu đồ 4.5: Hàm lượng Enrofloxacin phân bố trong huyết tương dê, cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 1 (Dùng chế phẩm Baytril - 5%) 4.4.2 Tiêm liều lặp theo phác đồ 2 (Tiêm lần 1: liều 7,5 mg/kgTT; Tiêm lần 2: 5 mg/kgTT) Thí nghiệm được tiến hành tương tự như tiêm liều lặp Enrotril - 50 cho dê theo phác đồ 2. Kết quả nghiên cứu được trình bày ở bảng 4.9. Bảng 4.9: Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 2 (dùng chế phẩm Baytril 5%) STT Thời điểm lấy máu (giờ) Lô thí nghiệm ĐKVVK (mm) mx Hàm lượng (àg/ml) I Trước khi tiêm thuốc 0 0 II Sau khi tiêm thuốc 1 Lần tiêm 1 0,5 23,94 0,37 3,37 2 1 27,18 0,20 4,02 3 2 28,73 0,29 4,40 4 4 26,36 0,26 3,83 5 6 25,55 0,38 3,70 6 8 22,57 0,18 3,12 7 10 21,60 0,30 2,94 8 12 19,51 0,42 2,40 9 24 16,83 0,34 1,67 10 Lần tiêm 2 0,5 26,75 0,28 3,94 11 1 28,44 0,40 4,33 12 2 29,37 0,31 4,55 13 4 27,82 0,39 4,18 14 6 26,65 0,28 3,93 15 8 26,11 0,15 3,81 16 10 23,96 0,40 3,39 17 12 21,54 0,31 2,90 18 24 19,24 0,19 2,30 19 36 16,43 0,40 1,60 20 48 13,08 0,34 0,75 21 72 11,75 0,37 0,43 22 96 - - 23 120 - - Biểu đồ 4.6: Hàm lượng Enrofloxacin phân bố trong huyết tương dê, cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 2 (Dùng chế phẩm Baytril - 5%) Qua bảng 4.9 ta thấy: Hàm lượng thuốc trong huyết tương cũng biến đổi theo quy luật giống trong thí nghiệm tiêm liều lặp theo phác đồ 1. Qua bảng 4.9 và biểu đồ 4.6, ta thấy: Hàm lượng thuốc trong huyết tương cũng biến đổi theo quy luật giống trong thí nghiệm tiêm liều lặp theo phác đồ 1. Trường hợp tiêm liều lặp theo phác đồ 2, hàm lượng thuốc trong huyết tương trong lần tiêm lặp lại ở ngày thứ 2 là thấp hơn không đáng kể so với trường hợp tiêm liều lặp theo phác đồ 1. mặt khác, chỉ cần tiêm ở lần 2 liều 5 mg/kgTT thì hàm lượng thuốc trong huyết tương đã đạt đến ngưỡng điều trị tốt rồi. Thời gian duy trì hàm lượng cao hơn hàm lượng tối thiểu tác dụng vẫn kéo dài 24 giờ. Vì vậy, chúng tôi kiến nghị: Khi dùng Baytril 5% để điều trị, sau mũi tiêm thứ nhất, 24 giờ sau ta mới tiêm mũi thứ hai. Mũi thứ hai (mũi tiêm liều lặp lại) chỉ cần dùng liều duy trì là 5 mg/kgTT, tiết kiệm được 2 mg/kgTT mà vẫn đảm bảo hàm lượng cao trong máu. Như vậy, vừa tiết kiệm được thuốc, vừa giảm khả năng tích luỹ gây tác dụng phụ của thuốc mà vẫn duy trì được liều lượng tối thiểu có tác dụng điều trị. 4.5 So sánh khả năng hấp thu và phân bố của Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường tiêm bắp, với liều 7,5 mg/kgTT giữa hai dạng chế phẩm Enrotril - 50 và Baytril 5% Để thuận tiện cho việc so sánh, từ kết quả của bảng 4.3 và bảng 4.5, chúng tôi thiết lập biểu đồ 4.7. Biểu đồ 4.7: So sánh khả năng hấp thu và phân bố của Enrofloxacin có trong chế phẩm Baytril 5% và chế phẩm Enrotril - 50, cho theo đường tiêm bắp liều 7,5mg/kgTT Biểu đồ 4.8: So sánh khả năng hấp thu và phân bố của Enrofloxacin có trong chế phẩm Baytril 5% và chế phẩm Enrotril - 50, cho theo đường tiêm bắp liều 7,5 mg/kgTT Qua biểu đồ 4.7 ta thấy: + Enrofloxacin trong cả hai dạng chế phẩm đều hấp thu và phân bố khá nhanh và đạt hàm lượng cao trong máu. Sự biến thiên hàm lượng Enrofloxacin trong ở cả 2 dạng chế phẩm là tương tự nhau. + Nhưng Baytril 5% cho hàm lượng Enrofloxacin trong máu ở các thời điểm kiểm tra tương ứng, luôn cao hơn so với trường hợp tiêm Enrotril - 50, điều này được thể hiện rõ hơn khi chúng tôi biểu diễn phần diện tích dưới đường cong của hai dạng chế phẩm trên cùng một biểu đồ (biểu đồ 8). + Thời gian đạt hàm lượng tối đa, CMAX của cả hai thuốc là tương đương nhau (đều là 2 giờ tính từ sau khi tiêm), nhưng hàm lượng tối đa là khác nhau, CMAX của Baytril 5% là: 4,31 àg/ml cao hơn CMAX của Enrotril - 50 là: 4,09 àg/ml. B Kết quả thử nghiệm trên dê bị viêm ruột ỉa chảy Chúng tôi tiến hành điều trị thử nghiệm cho 10 dê trưởng thành bị viêm ruột ỉa chảy, chia thành 2 nhóm để thử nghiệm điều trị bằng 2 phác đồ khác nhau: Nhóm 1 (5dê): chúng tôi điều trị bằng phác đồ1. Nhóm 2 (5dê): chúng tôi điều trị bằng phác đồ 2. Phác đồ 1: Dùng chế phẩm Enrotril - 50 với liều lặp: ngày thứ nhất tiêm liều tấn công: 7,5 mg/kgTT, các ngày tiếp theo tiêm liều duy trì: 5 mg/kgTT. Kết hợp với thuốc trợ sức, trợ lực (vitamin C 5% liều lượng 5 ml/con/ngày, Bcomplex liều lượng 3 ml/con/ngày). Thuốc trợ tim Cafein natri benzoat 20%. Bổ sung nước và chất điện giải bằng cách cho uống Oreson với liều lượng 60 ml/kgTT/ngày. Phác đồ 2: Dùng chế phẩm Baytril 5% với liều lặp: ngày thứ nhất tiêm liều tấn công: 7,5 mg/kgTT, các ngày tiếp theo tiêm liều duy trì: 5 mg/kgTT Kết hợp với các thuốc trợ sức, trợ lực và bổ sung nước, chất điện giải với liều lượng giống như phác đồ 1. Quan sát hoạt động của dê bị viêm ruột ỉa chảy trước và sau khi được điều trị, chúng tôi nhận thấy: Trước khi được điều trị dê bị viêm ruột ỉa chảy có biểu hiện uể oải, cúi đầu, bỏ ăn, ngừng nhai lại. Khác hẳn với khi đã được điều trị khỏi bệnh: dê hoạt động linh hoạt, tỉnh táo, ăn ngon miệng, có phản xạ nhai lại. Chúng tôi tiến hành theo dõi một số chỉ tiêu lâm sàng dê thí nghiệm: Đo thân nhiệt bằng nhiệt kế Dùng ống nghe nghe vùng tim và đếm số lần tim đập trong 1 phút Dùng ống nghe nghe vùng phổi kết hợp với đếm số lần lên xuống của hõm hông của dê trong 1 phút để đo tần số hô hấp Kết quả được trình bày ở bảng 4.10. Qua bảng 4.10, chúng tôi nhận thấy: - Thân nhiệt của dê bị viêm ruột ỉa chảy trước khi điều trị có thân nhiệt nằm trong khoảng từ 39,3 - 40,5 oC, cao hơn so với thân nhiệt của dê khoẻ mạnh (38,5 - 39,5 oC). Điều này có thể giải thích là do sự mất cân bằng giữa 2 quá trình sản nhiệt và thải nhiệt. ở cơ thể khoẻ mạnh hai quá trình này luôn cân bằng nhau nhờ trung khu điều hoà thân nhiệt nằm ở hạ khâu não. Khi dê bị viêm ruột ỉa chảy, do tác động của vi khuẩn, độc tố vi khuẩn và những chất độc sinh ra trong quá trình bệnh lý của cơ thể theo máu tác động vào trung khu điều hoà thân nhiệt dẫn đến mất cân bằng giữa 2 quá trình sản nhiệt và thải nhiệt; mà trong trường hợp này là tăng quá trình sản nhiệt và giảm quá trình thải nhiệt dẫn đến thân nhiệt tăng cao, dê bị viêm ruột ỉa chảy có triệu chứng sốt. Bảng 4.10: Kết quả theo dõi một số chỉ tiêu lâm sàng dê thí nghiệm Thời điểm theo dõi (n) Chỉ tiêu lâm sàng Thân nhiệt (oC) Nhịp tim (lần/phút) Tần số hô hấp (lần/phút) Trạng thái phân Trước khi điều trị 10 39,8 - 40,5 79 - 94 18 - 21 Phân nát nhiều nước hoặc giống trạng thái phân bò Sau khi khỏi bệnh 10 38,5 - 39,2 76 - 79 14 - 15 Khô, tròn đều, không nát Sau khi được điều trị khỏi bệnh, thân nhiệt của dê lại duy trì ở trạng thái sinh lý bình thường nằm trong khoảng 38,5 - 39,2 oC. - Trước khi điều trị nhịp tim của dê viêm ruột ỉa chảy là 79 - 94 lần/phút, cao hơn nhịp tim của dê khoẻ mạnh là 70 - 80 lần/phút. Theo chúng tôi nhịp tim của dê bị viêm ruột ỉa chảy tăng là do 2 nguyên nhân. Thứ nhất: khi dê bị viêm ruột ỉa chảy thân nhiệt tăng cao kích thích nút thần kinh tự động Keith - Flack trong tim làm nút này hưng phấn dẫn đến tim đập nhanh. Thứ hai:Quá trình viêm nhiễm làm tăng cường chuyển hoá các chất, các chất độc được sinh ra tác động lên cơ quan cảm thụ của tim cũng làm tim đập nhanh khiến nhịp tim tăng cao hơn so với dê khoẻ mạnh. Trong khi đó sau khi được điều trị khỏi bệnh, nhịp tim của dê nhanh chóng trở về trạng thái sinh lý bình thường là 76 - 79 lần/phút. - Tần số hô hấp của dê bị viêm ruột ỉa chảy cũng tăng so với trạng thái sinh lý bình thường là 18 - 21 lần/phút và nhanh chóng được hồi phục về trạng thái sinh lý bình thường là 14 - 15 lần/phút. Theo chúng tôi tần số hô hấp của dê bị viêm ruột ỉa chảy tăng lên là do khi dê sốt cao, hàm lượng khí CO2 trong máu tăng, hàm lượng O2 giảm do phổi không đảm nhiệm được chức năng của mình, trung khu hô hấp hưng phấn nên con vật thở nhanh làm tần số hô hấp tăng cao. Đồng thời đó cũng là một phản ứng sinh lý nhằm điều hoà quá trình cân bằng nhiệt, tăng quá trình thải nhiệt qua hơi nước khi thở ra nhằm làm hạ nhiệt độ của cơ thể. - Trạng thái phân của dê bị viêm ruột ỉa chảy cũng có sự biến đổi: Trước khi điều trị phân có trạng thái giống trạng thái phân bò hoặc phân nát có nhiều nước. Còn khi đã khỏi bệnh phân dê trở về trạng thái khô, tròn đều, không nát giống như ở các dê khoẻ mạnh bình thường. (ảnh 7, 8) Như vậy, qua bảng 4.10 chúng tôi kết luận: khi dê bị viêm ruột ỉa chảy cùng với quá trình tăng thân nhiệt, nhịp tim và tần số hô hấp của dê đều tăng, phân nát nhiều nước hoặc giống trạng thái phân bò. Phân giống trạng thái phân bò ảnh 4.5: Trạng thái phân dê bị viêm ruột ỉa chảy Khô, tròn đều, không nát ảnh 4.6: Trạng thái phân dê bình thường Chúng tôi cũng tiến hành theo dõi số dê khỏi bệnh theo thời gian điều trị để so sánh hiệu quả điều trị của hai phác đồ: phác đồ 1 và phác đồ 2. Kết quả được trình bày ở bảng 4.11. Bảng 4.11: So sánh hiệu quả điều trị dê bị viêm ruột ỉa chảy giữa 2 phác đồ: phác đồ 1 và phác đồ 2 Phác đồ điều trị (n) Thời gian ngừng ỉa chảy Ngày thứ 1 Ngày thứ 2 Ngày thứ 3 n % n % n % Phác đồ 1: Dùng chế phẩm Enrotril - 50 5 2 40 4 80 5 100 Phác đồ 2: Dùng chế phẩm Baytril 5% 5 3 60 5 100 Qua bảng 4.11 chúng tôi thấy: Phác đồ 1: dùng chế phẩm Enrotril - 50 tiêm bắp với liều 7,5mg/kgTT/con/ngày, kết hợp với thuốc trợ sức, trợ lực, bổ sung nước và chất điện giải bằng cách cho uống Oreson. Chúng tôi nhận thấy ở ngày đầu tiên điều trị có 2 dê viêm ruột khỏi bệnh, chiếm tỷ lệ 40%. Ngày thứ 2 có thêm 2 dê nữa khỏi bệnh, chiếm tỷ lệ 80%. Ngày thứ 3 cả 5 dê đều khỏi bệnh, chiếm tỷ lệ 100%. Phác đồ 2: Chúng tôi cũng dùng kháng sinh Enrofloxacin để điều trị nhưng dùng chế phẩm Baytril 5% với liều lượng tương tự như ở phác đồ 1. Đồng thời dùng các thuốc trơ sức, trợ lực, bổ sung nước và chất điện giải giống như phác đồ 1. Kết quả thu được cho thấy: ngày đầu tiên đã có 3 dê khỏi bệnh, chiếm tỷ lệ 60%. Đến ngày thứ 2 thì cả 5 dê đều khỏi bệnh,chiếm tỷ lệ 100%. Khi dùng Enrotril - 50 hay Baytril 5% để điều trị cho dê bị viêm ruột ỉa chảy thì dê đều khỏi bệnh. Do đó, trong thực tế ta có thể dùng một trong hai phác đồ trên để điều trị trong trường hợp dê bị viêm ruột ỉa chảy đều cho hiệu quả cao. Tuy nhiên, thời gian điều trị khỏi bệnh là khác nhau. Những dê được điều trị theo phác đồ 2 (tiêm bắp chế phẩm Baytril 5%) khỏi bệnh nhanh hơn so với trường hợp tiêm bắp chế phẩm Enrotril - 50. Như vậy: cùng một loại hoạt chất là Enrofloxacin đều với hàm lượng là 5% nhưng do hai hãng khác nhau sản xuất đã cho hiệu quả điều trị khác nhau. Tuy nhiên, trên thị trường hiện nay 100 ml Baytril 5% có giá thành: 310.000 đồng, trong khi 100 ml Enrotril - 50 giá thành chỉ là:16.500 đồng. Enrotril - 50 của HANVET sản xuất trong nước vẫn cho hiệu quả điều trị tốt, giá thành lại rẻ hơn, hợp với điều kiện kinh tế của người chăn nuôi Việt Nam hơn. Nên trong thực tế điều trị lâm sàng Enrotril - 50 được sử dụng rộng rãi hơn, vì thuốc vừa cho kết quả điều trị tốt mà giá cả lại phù hợp. 5. Kết luận và đề nghị 5.1 Kết luận Từ những kết quả nghiên cứu đã được trình bày ở phần trên, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: A Kết quả nghiên cứu sự hấp thu và phân bố của Enrofloxacin trong huyết tương dê 1. Thuốc Enrotril - 50 và Baytril 5% hoàn toàn đáp ứng yêu cầu điều trị bằng phương pháp cho uống hoặc tiêm bắp. Nhưng với dê, chỉ nên dùng tiêm bắp, không nên cho uống, trừ một số trường hợp như nhiễm khuẩn đường tiêu hoá. 2. Tại các thời điểm kiểm tra, hàm lượng Baytril 5% trong huyết tương dê luôn cao hơn so với Enrotril - 50 (điều này có thể là do quy trình công nghệ bào chế có khác nhau). 3. Việc dùng liều lượng 7.5 mg/kgTT như khuyến cáo của các nhà sản xuất (HANVET và BAYER) là hợp lý. Nhưng liệu trình điều trị, theo chúng tôi nên là: Liều đầu tiên - liều tấn công : 7,5 mg/kgTT Liều lặp lại - liều duy trì, chỉ nên là : 5 mg/kgTT B Kết quả điều trị thử nghiệm trên dê bị viêm ruột ỉa chảy bằng 2 phác đồ: phác đồ 1 và phác đồ 2 1. Cả 2 chế phẩm Enrotril - 50 và Baytril 5% đều cho hiệu quả điều trị tốt với dê bị viêm ruột ỉa chảy. 2. Dê bị viêm ruột ỉa chảy được điều trị bằng chế phẩm Baytril 5% khỏi bệnh nhanh hơn so với dê điều trị bằng chế phẩm Enrotril - 50. Tuy nhiên, Enrotril - 50 sản xuất trong nước, có giá thành rẻ hơn mà vẫn cho hiệu quả điều trị tốt, nên việc dùng hàng nội vẫn là điều đáng được khuyến khích. 5.2 Đề nghị Đề nghị tiếp tục nghiên cứu dược động học của thuốc kháng sinh mới thuộc nhóm quinolon nói chung và Enrofloxacin nói riêng trên các đối tượng vật nuôi khác nhau ở Việt Nam. Tài liệu tham khảo Tài liệu tiếng Việt Vũ Triệu An (1978), “Đại cương sinh lý bệnh học”. NXB Y học, Tr.177 - 276; 350 - 352 Vũ Triệu An, Nguyễn Ngọc Anh, Nguyễn Hữu Mô (1990), “Bài giảng sinh lý bệnh”. NXB Y học Hà Nội Lê Minh Chí (1995), “Bệnh tiêu chảy ở gia súc”. Tài liệu Cục Thú y Trung ương, Tr 16 - 18 Lê Thị Ngọc Diệp (1999), “Thuốc chống vi khuẩn - phân loại - cơ chế tác dụng - sử dụng thuốc và ứng dụng trong chăn nuôi thú y”. Chuyên đề giảng dạy sau đại học, tr. 2 - 37. Lê Thị Ngọc Diệp và cộng sự (2001), “Nghiên cứu dược động học của thuốc kháng sinh Enrofloxacin và Norfloxacin trên thỏ”. Kỷ yếu tổng kết nghiên cứu khoa học sinh viên khoa chăn nuôi thú y, tr. 2- 9. Đỗ Doãn Đại và cộng sự (1987),“Một số hiểu biết về kháng sinh”. NXB Y học Hà Nội, tr. 5 - 96. Harrison (1993), “Các nguyên lý học nội khoa, tập 1”. NXB Y học, tr. 86 - 96, 313 - 324, 350 - 369, 466 - 468, 700 - 738 [Kim Liên và cộng sự] Hoàng Thị Kim Huyền và cộng sự (2001), “Dược lâm sàng và điều trị ”. NXB Hà Nội, tr. 3 - 25. Hoàng Tích Huyền (1997), “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh”. NXB Y học Hà Nội, tr. 7 - 57. Hoàng Tích Huyền, Nguyễn Như Cương (1999), “Từ điển bách khoa dược học”. NXB từ điển bách khoa Hà Nội, tr. 450. Hoàng Tích Huyền và cộng sự (2001), “Giáo trình dược lý học”. NXB Y học Hà Nội, tr. 241 - 278. Phạm Sỹ Lăng, Lê Thị Tài (2001), “Thuốc điều trị và vacxin sử dụng trong thú y”. NXB Nông Nghiệp, tr. 5 - 77. Nguyễn Đức Lưu, Nguyễn Hữu Vũ (2003), “Thuốc thú y và cách sử dụng”. NXB Nông Nghiệp, tr. 25 - 27,106 - 108. Võ Xuân Minh (1999), “Chuyên đề kỹ thuật bào chế và sinh dược học”. Chuyên đề sau đại học, Trường Đại học dược Hà Nội, tr 21 - 23. Hồ Văn Nam, Nguyễn Thị Đào Nguyên, Phạm Ngọc Thạch (1996), “Giáo trình chẩn đoán lâm sàng thú y”. NXB Nông nghiệp. Đào Văn Phan (2005), “Dược lý học lâm sàng”. NXB Y học Hà Nội, tr. 7 - 270. Đỗ Trung Phấn, Nguyễn Đăng Thụ (2000), “Dược học và thuốc thiết yếu”. NXB Y học Hà Nội, tr. 68 - 82. Phan Thị Thanh Phượng (1988), “Phòng và tránh bệnh phó thương hàn ở lợn”. NXB Nông nghiệp, tr 36 - 58 Trương Công Quyền, Hoàng Tích Huyền và cộng sự (1994), “ Dược điển học Việt Nam II, tập 3”. NXB Y học Hà Nội, tr. 503 - 506. Nguyễn Như Thanh (1974), “Giáo trình thực tạp vi sinh vật thú y”. Trường Đại học Nông Nghiệp I Hà Nội, tr. 38 - 54. 21.Trịnh Văn Thịnh (1985), “Bệnh lợn ở Việt Nam”. NXB Khoa học kỹ thuật Bùi Thị Tho (2003), “Thuốc kháng sinh và nguyên tắc sử dụng trong chăn nuôi”. NXB Hà Nội, tr. 4 - 94. Huỳnh Thị Kim Thoa (1996), “Kháng sinh nhóm quinolon”, Chuyên đề sau đại học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr. 1 - 25. Tài liệu nước ngoài Booth DM (2002), “Plasma concentrations of enrofloxacin and its active metabolite ciprofloxacin in dogs following single oral administration of enrofloxacin at 7,5; 10 or 20 mg/Kg ”. Department of Vererinary Physiology and Pharmacology, Texas A & M University, College Station, TX 77834, USA. PMID: 12584678 [PubMed - indexed for MEDLINE]. Buddle J.R (1992), “The diagnosis of the diesease of pig”. Publisherd by the University of Sydney past - graduate undation in veterinary scienc, page. 47. Bugei, Kawasi, Black, Mc.Even (1999), “Pharmacokinetics of enrofloxacin given by the oral, intravenous and intramuscular routes in broiler chickens”, Department of Biomedical Sciences, Ontario Vererinary, College Guflph, PMID: 10480461 [PubMed - indexed for MEDLINE]. Church N.V, (1994) “Water - Environment interaction”. Effect of environment on nutriendt - Requirenments of domestic animal, London, pages. 83 - 90. Clarence M.Fraser et al (1991), “The Mereck veterianty manua, Diarhea disease of adult horse 1983”. Publisher by mereck and Co., Inc., Raway, N.J., USA. Drug information (1998), “American society of health system phamaists Inc”, pages. 629 - 642. G. della Rocca, A. Di Salvo, J. Malvisi, M. Sello (2004), “The disposition of enrofloxacin in seabream (Sparus aurata L.) after single intravenous injection or from medicated feed administration”. Aquaculture, Volume 232, Issues 1-4, 5 April 2004, pages 53 - 62 Gillertert et al (1995), “Vetrinary pharmacology and therapentics”, Richar Adam F. Fraile, Martinez và cộng sự (1997), “Limited capaciting of neonatal rabbits eliminate enrofloxacin and ciprofloxacin”. Department of pharmacology and physiology faculty of Vererinary, University of zaragoza, zaragoza 50013, Spain, (128: 97272). H. A. Elsheikh, A. A. W. Taha, A. I. Khalafallah, I. A. M. Osman (2002), “ Disposition kinetics of enrofloxacin (Baytril 5%) in sheep and goats following intravenous and intramuscular injection using a microbiological assay”, Research in Veterinary Science, Volume 73, Issue 2, October 2002, pages 125 - 129 HU, Gongzheyry et al (2000), “Pharmacokinetics of enrofloxacin and its metabolitle in broiler with infectius Cozyra”, Henan Agricultural University Zhengzhou, People. Rep. China, 131: 22966. José Julio de Lucas, Sonia Rubio, Fernando González và Casilda Rodríguez ( Departamento de Toxicologia y Farmacologia, Facultad de Veterinaria, Universidad Complutense de Madrid, Spain); Joaquín Luis Navarro và Pablo Emilio Vignolo, Vilma Carina Asis (Centro de Zoologia Aplicada, Universidad Nacional de Códoba, Argentina) (2006), “Pharmacokinetic behaviour of enrofloxacin in greater rheas following a single-dose intramuscular administration”, Accepted 11 November 2006. Available online 15 February 2007. Moon H.W (1978), “Pathogenesis of enteric disease caused by Escherichia coli”. Adv, Vet. Sci, Comp. Med.18, page 197 - 211. Mowwen J.M.V.M (1972), “White scours in piglets in three weeks of age”, Dissertation. Muammer Elmas, Kamil šney, Enver Yazar, Ayse Karabacak and Bšnyamin Traş (2006), “Pharmacokinetics of enrofloxacin following intravenous and intramuscular administration in Angora rabbit”, Department of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Veterinary Medicine, University of Selcuk, 42031 Konya, Turkey. Accepted 26 June 2006. Available online 22 August 2006. Ramesh S. và cộng sự (2002), “Pharmacokinetics disposition of subcutaneously administered enrofloxacin in goats”, Division of pharmacology and Toxicology Indian Vererinary Research Institure, Izatnagar, UP.PMID: 12416871 [PubMed - indexed for MEDLINE]. Roussel A, William R, Monlux S, Monlux A (1991), “Veterinary pathology”. University press, Ames Iowa, USA, page 631. Semjén Gabor, Laczay Peter (1998), “állatorvosi Gyógoszertan”. Giáo trình dược lý thú y trường Đại học Thú y Budapest, page. 406. Sojka w.J (1965), “Escherichia coli in domestic and poultry”. Commn wealth Agricultural Bureaux farnham. Vicent T.Andriole (1998), “The future of quinolones”, 6th International symposium on new quinolones, 15 - 17 November, pages.1 - 5. Wierer G., Gordon W.A., Lucke.D.,Butler D.G. (1983), “Disease of the newborn J”. Agric - Sci, pages. 100 - 539. Bộ giáo dục và đào tạo trường đại học nông nghiệp hà nội ----------eờf---------- nguyễn thị thanh thảo Nghiên cứu sự hấp thu, phân bố của Enrofloxacin trong huyết tương dê và điều trị thử nghiệm trên dê bị viêm ruột ỉa chảy Luận văn thạc sĩ nông nghiệp Chuyên ngành : THú Y Mã số : 60.62.50 Người hướng dẫn khoa học: pgs.ts. lê thị ngọc diệp Hà Nội - 2009 Lời cam đoan - Tôi xin cam đoan rằng, số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn là trung thực và chưa được sử dụng để bảo vệ một học vị nào. - Tôi xin cam đoan rằng, mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận văn đã được cảm ơn và các thông tin trích dẫn trong luận văn đều được chỉ rõ nguồn gốc. Tác giả luận văn Nguyễn Thị Thanh Thảo Lời cảm ơn Trong suốt thời gian thực hiện đề tài, để hoàn thành bản luận văn này ngoài sự nỗ lực của bản thân, tôi đã nhận được rất nhiều giúp đỡ. Nhân dịp này, cho phép tôi gửi lời cảm ơn chân thành tới: Các thầy giáo, cô giáo Viện đào tạo Sau đại học, Các thầy giáo, cô giáo, CNV bộ môn Nội Chẩn - Dược - Độc chất, Ban chủ nhiệm Khoa, các thầy giáo, cô giáo trong Khoa Thú y trường ĐH Nông Nghiệp Hà Nội, Ban lãnh đạo Công ty thuốc Thú y HANVET, BAYER, Ban lãnh đạo cùng toàn thể CBCNV Trung tâm nghiên cứu Dê và Thỏ - Sơn Tây. Cũng nhân dịp này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới cô giáo PGS.TS. Lê Thị Ngọc Diệp, người đã trực tiếp hướng dẫn tận tình và tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Hà Nội, ngày 24 tháng 8 năm 2009 Học viên Nguyễn Thị Thanh Thảo Mục lục Lời cam đoan i Lời cảm ơn ii Mục lục iii Danh mục các chữ viết tắt vi Danh mục bảng vii Danh mục biểu đồ viii Danh mục hình ix Danh mục ảnh ix Danh mục các chữ viết tắt 1- Xi : Giá trị của mẫu quan sát 2- : Số trung bình 3- n : Dung lượng mẫu 4- mg/kgTT : mg/Kg thể trọng 5- ĐKVVK : Đường kính vòng vô khuẩn - : Không phát hiện thấy đường kính vòng vô khuẩn bằng phương pháp vi sinh vật Danh mục bảng STT Tên bảng Trang 2.1 Bảng phân loại quinolon của Vicent T. Andriole, 1998 [43] 17 4.1 Kết quả theo dõi một số chỉ tiêu lâm sàng dê thí nghiệm 48 4.2 Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường uống, liều 7,5 mg/kgTT (dùng chế phẩm Enrotril - 50) 50 4.3 Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường tiêm bắp, liều 7,5 mg/kgTT (dùng chế phẩm Enrotril 50) 52 4.4 Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 1 (dùng chế phẩm Enrotril - 50) 58 4.5 Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 2 (dùng chế phẩm Enrotril - 50) 62 4.6 Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường uống, liều 7,5 mg/kgTT (dùng chế phẩm Baytril 5%) 65 4.7 Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường tiêm bắp, liều 7,5 mg/kgTT( dùng chế phẩm Baytril 5%) 68 4.8 Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 1 (dùng chế phẩm Baytril 5%) 75 4.9 Hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 2 (dùng chế phẩm Baytril 5%) 78 4.10 Kết quả theo dõi một số chỉ tiêu lâm sàng dê thí nghiệm 85 4.11 So sánh hiệu quả điều trị dê bị viêm ruột ỉa chảy giữa 2 phác đồ phác đồ 1 và phác đồ 2 88 Danh mục biểu đồ STT Tên biểu đồ Trang 4.1 So sánh khả năng hấp thu và phân bố của Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường uống và đường tiêm bắp (Dùng chế phẩm Enrotril - 50) 55 4.2 Hàm lượng Enrofloxacin phân bố trong huyết tương dê, cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 1 (Dùng chế phẩm Enrotril - 50) 61 4.3 Hàm lượng Enrofloxacin phân bố trong huyết tương dê, cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 2 (Dùng chế phẩm Enrotril - 50) 63 4.4 So sánh khả năng hấp thu và phân bố của Enrofloxacin trong huyết tương dê cho theo đường uống và đường tiêm bắp, liều 7,5mg/kgTT (Dùng chế phẩm Baytril 5%) 70 4.5 Hàm lượng Enrofloxacin phân bố trong huyết tương dê, cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 1 (Dùng chế phẩm Baytril - 5%) 77 4.6 Hàm lượng Enrofloxacin phân bố trong huyết tương dê, cho theo đường tiêm bắp, liều lặp, phác đồ 2 (Dùng chế phẩm Baytril - 5%) 79 4.7 So sánh khả năng hấp thu và phân bố của Enrofloxacin có trong chế phẩm Baytril 5% và chế phẩm Enrotril - 50, cho theo đường tiêm bắp liều 7,5mg/kgTT 81 4.8 So sánh khả năng hấp thu và phân bố của Enrofloxacin có trong chế phẩm Baytril 5% và chế phẩm Enrotril - 50, cho theo đường tiêm bắp liều 7,5 mg/kgTT 82 Danh mục hình STT Tên đồ thị Trang 2.1 Khung cấu trúc hoá học chung của các quinolon 15 2.2 Cấu tạo hoá học của Enrofloxacin 23 2.3 Sơ đồ cơ chế và hậu quả của viêm ruột ỉa chảy 34 Danh mục ảnh STT Tên đồ thị Trang 3.1 Lấy máu tĩnh mạch cổ dê 44 3.2 Thao tác cấy chuyển tiến hành trong tủ cấy ERHET 45 4.1 ĐKVVK thể hiện hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê sau khi uống 2 giờ, liều 7,5 mg/kgTT (Dùng chế phẩm Enrotril - 50) 72 4.2 ĐKVVK thể hiện hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê sau khi tiêm 2 giờ liều 7,5 mg/kgTT (Dùng chế phẩm Baytril 5%) 72 4.3 ĐKVVK thể hiện hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê sau khi uống 2 giờ liều 7,5 mg/kgTT (Dùng chế phẩm Baytril - 5%) 73 4.4 ĐKVVK thể hiện hàm lượng Enrofloxacin trong huyết tương dê sau khi tiêm 2 giờ liều 7,5 mg/kgTT (Dùng chế phẩm Baytril - 5%) 73 4.5 Trạng thái phân dê bị viêm ruột ỉa chảy 87 4.6 Trạng thái phân dê bình thường 87 ._.