Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị vô sinh bằng phương pháp Thụ tinh trong ống nghiệm

nh nữ [12], chính vì vậy nhu cầu điều trị với phương pháp này là rất lớn. Trong IVF thì sử dụng thuốc đóng một vai trò hết sức quan trọng, quyết định lớn đến hiệu quả điều trị. Sử dụng phác đồ thuốc hợp lý sẽ giúp thu được nhiều nang noãn có chất lượng tốt, nâng cao tỷ lệ thành công. Bệnh viện Phụ sản Trung ương (trước kia là Viện Bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh) là cơ sở thứ hai trong cả nước, sau bệnh viện Phụ sản Từ Dũ, tiến hành áp dụng IVF vào điều trị, bắt đầu từ năm 2000. Để góp phần đánh giá kết quả của phương pháp mới này, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị vô sinh bằng phương pháp Thụ tinh trong ống nghiệm’’ với 3 mục tiêu: Tìm hiểu các đặc điểm của bệnh nhân điều trị vô sinh bằng phương pháp Thụ tinh trong ống nghiệm tại bệnh viện Phụ sản Trung ương. Khảo sát tình hình sử dụng các thuốc và phác đồ thuốc trong điều trị. Khảo sát hiệu quả điều trị của các phác đồ thuốc. Chương 1 TổNG QUAN 1.1. Tổng quan về vô sinh 1.1.1. Định nghĩa, tình hình vô sinh 1.1.1.1. Định nghĩa vô sinh Theo Tổ chức Y tế thế giới: Vô sinh là tình trạng một cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ, sau một năm chung sống không dùng biện pháp tránh thai nào mà vẫn không có con. Đối với những trường hợp mà nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ ràng thì việc tính thời gian không được đặt ra.[8] Ví dụ: người phụ nữ bị vô kinh, người đàn ông bị liệt dương...thì coi như bị vô sinh ngay, cần khám và điều trị sớm. Vô sinh nguyên phát là vô sinh xảy ra khi người phụ nữ chưa có thai lần nào, vô sinh thứ phát là vô sinh xảy ra khi người phụ nữ đã từng có thai. Vô sinh nam là vô sinh có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng, vô sinh nữ là vô sinh có nguyên nhân hoàn toàn do người vợ. Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp khám và làm xét nghiệm thăm dò kinh điển hiện có mà không phát hiện ra nguyên nhân nào. 1.1.1.2. Tình hình vô sinh [12][16] Trên thế giới, vô sinh là một bệnh không hiếm gặp. Theo tài liệu của Tổ chức Y tế thế giới năm 2000 thì có khoảng 8-10% cặp vợ chồng vô sinh. Có nhiều nguyên nhân gây vô sinh, cả ở nam và nữ, trong đó có khoảng 80% là có nguyên nhân với tỷ lệ 40% là do nam, 40% là do nữ, 20% là do cả hai. Còn lại 20% là không rõ nguyên nhân. ở Việt Nam, tỷ lệ vô sinh khá cao, theo điều tra dân số năm 1982: tỷ lệ vô sinh chiếm 13% trong đó vô sinh nữ chiếm 54%, vô sinh nam chiếm 36%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm chỉ bằng một nửa so với các nước trên thế giới, chiếm khoảng 10%. Tại bệnh viện Phụ sản Trung ương: Theo điều tra 1000 bệnh nhân điều trị vô sinh từ năm 1993 đến 1997 thì vô sinh nữ chiếm 54,5%, vô sinh nam chiếm 35,6%, vô sinh không rõ nguyên nhân chiếm 9,9% [8]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Đức Vy (2004) thì vô sinh nguyên phát chiếm 50,9%, vô sinh thứ phát chiếm 49,1% [13]. Ngày nay, với nhiều yếu tố như ô nhiễm các hoá chất độc, những căng thẳng của xã hội công nghiệp, tỷ lệ nạo phá thai gia tăng, xu hướng kết hôn muộn... đã làm tăng thêm nguy cơ mắc vô sinh ở cả nam và nữ. 1.1.2. Hỗ trợ sinh sản [9][16] Hỗ trợ sinh sản là một thuật ngữ nói chung bao gồm các biện pháp kỹ thuật nhằm giúp người phụ nữ có thai và mang thai. Cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học hiện đại, các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản cũng phát triển không ngừng, và ngày càng đạt được những thành tựu to lớn. Nguyên tắc chung: Hỗ trợ quá trình có thai tự nhiên bằng cách chuẩn bị noãn và tinh trùng, tạo điều kiện để noãn và tinh trùng gặp nhau tạo thành phôi, tạo điều kiện để phôi làm tổ ở niêm mạc buồng tử cung. Từ đó người thầy thuốc lựa chọn phương pháp hỗ trợ sinh sản thích hợp cho từng cặp vợ chồng vô sinh. Các biện pháp hỗ trợ sinh sản: hiện nay có nhiều biện pháp hỗ trợ sinh sản, việc lựa chọn biện pháp nào là tuỳ thuộc trình độ chuyên môn, trang thiết bị cơ sở và từng trường hợp vô sinh cụ thể. Các phương pháp hỗ trợ sinh sản thường được áp dụng hiện nay là: - Thụ tinh nhân tạo: Bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI), bơm tinh trùng vào bào tương của noãn (ICSI), lấy tinh trùng ở mào tinh để thực hiện ICSI, chuyển giao tử qua vòi trứng (GIFT), thụ tinh trong ống nghiệm (IVF). - Liệu pháp hormon: sử dụng các loại hormon sinh sản của nam và nữ như: testosteron, estrogen, LH, FSH, GnRH... trong trường hợp thiếu hụt hay rối loạn hormon. - Liệu pháp ngoại khoa: được dùng trong các trường hợp như: tắc vòi trứng, tắc ống dẫn tinh, hoặc khiếm khuyết tử cung... 1.2. thụ tinh trong ống nghiệm Thụ tinh trong ống nghiệm là một trong những biện pháp hỗ trợ sinh sản, trong đó quá trình thụ tinh được tiến hành ngoài cơ thể (trong ống nghiệm) bằng cách chọc hút một hay nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng trứng cho thụ tinh với tinh trùng của chồng (hoặc người cho tinh trùng) trong ống nghiệm. Sau đó chuyển phôi vào tử cung để phôi làm tổ và tiếp tục quá trình mang thai như bình thường.[9] 1.2.1. Chỉ định [8][16] - Những trường hợp tắc vòi trứng khiến noãn và tinh trùng không thể gặp nhau một cách tự nhiên. Đây là chỉ định chủ yếu của phương pháp này. - Những người đàn ông thiếu tinh dịch, tinh trùng yếu. - Bệnh nhân bị lạc nội mạc tử cung. Những trường hợp không biết được nguyên nhân vô sinh. Những trường hợp thực hiện IUI nhiều lần nhưng không có kết quả. Người phụ nữ không có khả năng phóng noãn, xin noãn của người khác, thực hiện IVF rồi chuyển phôi vào tử cung cho mình. 1.2.2. Các bước thực hiện [14][16] Thụ tinh trong ống nghiệm là một phương pháp phức tạp, tốn kém, gồm nhiều công đoạn, mỗi công đoạn đều có ảnh hưởng lớn đến tỷ lệ thành công chung. Do đó phương pháp đòi hỏi phải tổ chức, phối hợp một cách đồng bộ. Các bước thực hiện gồm: Dùng thuốc kích thích buồng trứng để có được nhiều nang noãn phát triển. Siêu âm theo dõi sự phát triển của nang noãn. - Chọc hút noãn qua đường âm đạo. - Chuẩn bị tinh trùng: tiến hành lọc rửa tinh trùng, chọn ra những tinh trùng khoẻ. - Tiến hành thụ tinh trong ống nghiệm. - Chuyển phôi vào tử cung. Thường chuyển 3 phôi. Những phôi còn lại được trữ lạnh dành cho các lần chuyển phôi tiếp theo. Hỗ trợ hoàng thể: sử dụng thuốc hỗ trợ hoàng thể. Thử thai và theo dõi. ở Việt nam, em bé đầu tiên sinh ra bằng phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm chào đời ngày 30/4/1998 tại bệnh viện Phụ Sản Từ Dũ. Từ đó đến nay phương pháp đã có nhiều tiến bộ, kết quả có thai tăng và ngày càng được áp dụng rộng rãi. Hình 1.1. Các bước thực hiện của Thụ tinh trong ống nghiệm 1.3. sinh lý sự phóng noãn [4][15] Đầu mỗi chu kỳ kinh nguyệt bình thường, vùng dưới đồi tiết ra hormon giải phóng gonadotropin (GnRH), kích thích tuyến yên tiết ra hormon kích thích nang noãn (FSH) và hormon hoàng thể hoá (LH). Dưới tác dụng của FSH và LH một vài nang noãn ở buồng trứng phát triển. LH kích thích tế bào vỏ của nang noãn biến đổi cholesterol thành androstenedion, chất này thấm qua màng đáy vào tế bào hạt. Tại tế bào hạt, FSH kích thích sự biến đổi androstenedion thành estrogen (estradiol). FSH còn thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào hạt làm phát triển nang noãn. Sau khoảng 7-8 ngày phát triển có một nang noãn phát triển nhanh, tăng tiết mạnh estrogen. Các nang khác thoái triển dần. Estrogen sẽ tác động trở lại kích thích tuyến yên tăng tiết LH và FSH, do đó estrogen được tiết nhiều hơn, nang noãn phát triển mạnh hơn. Đỉnh LH tạo ra sẽ có tác dụng kích thích các giai đoạn phát triển cuối cùng của nang noãn, làm chín nang noãn và gây phóng noãn khoảng 34-36 giờ sau đó. Sau khi phóng noãn, hoàng thể sẽ được tạo thành. Nếu không có thai, hoàng thể tồn tại khoảng 10 –14 ngày. Nếu có thai, hoàng thể tồn tại đến tuần thứ 10 – 12 của thai kỳ. 1.4. sử dụng thuốc phương pháp thụ tinh trong ống nghiệm Trong phương pháp Thụ tinh trong ống nghiệm, thuốc sử dụng được chia thành 2 pha: Kích thích buồng trứng Hỗ trợ hoàng thể. 1.4.1. Kích thích buồng trứng [8][16][24] Kích thích buồng trứng (KTBT) là bước quan trọng quyết định thành công của chu trình IVF. Nguyên tắc chung của các phác đồ KTBT là làm tăng nồng độ FSH trong huyết thanh kéo dài để tăng số lượng nang noãn phát triển ở cả hai buồng trứng, số noãn và số phôi thu được sẽ nhiều hơn. Nhờ đó có cơ hội để lựa chọn nhiều phôi chất lượng tốt, có khả năng làm tổ cao để chuyển vào buồng tử cung. Số phôi còn lại sau chuyển phôi còn có thể trữ lạnh, sử dụng lại sau này, góp phần làm tăng khả năng có thai của bệnh nhân với một lần KTBT. Ngoài ra, phác đồ KTBT còn tạo điều kiện nội mạc tử cung thuận lợi cho sự làm tổ của phôi. Để có một chu trình IVF có hiệu quả, số lượng nang noãn trung bình cần đạt được sau kích thích buồng trứng là 8 – 10 nang noãn trưởng thành. Ban đầu, FSH ngoại sinh được sử dụng đơn thuần để kích thích các nang noãn phát triển. Tuy nhiên trong khoảng 20 – 30% các chu kỳ KTBT, các nang noãn phát triển không đồng bộ, có sự tăng đột ngột đỉnh LH nội sinh gây hiện tượng hoàng thể hoá sớm, rụng trứng sớm. Đây là nguyên nhân chính dẫn đến việc hủy bỏ chu trình điều trị. Do đó vào những năm 1980, các thuốc tương tự GnRH (GnRH agonist: GnRHa) đã được sử dụng phối hợp với FSH nhằm ngăn ngừa đỉnh LH nội sinh trước khi thu hoạch noãn làm tăng tỷ lệ có thai. Sự phối hợp này đã được chứng minh là có hiệu quả hơn hẳn so với việc dùng FSH đơn thuần [20]. Cũng với mục đích ngăn ngừa đỉnh LH nội sinh, hiện nay nhiều trung tâm đã nghiên cứu đưa chất đối kháng GnRH (GnRH antagonist: GnRH anta) vào sử dụng trên lâm sàng và thu được những kết quả khả quan. Hiện nay các phác đồ KTBT luôn bao gồm: FSH/ GnRHa hoặc GnRH anta/ hCG. Việc lựa chọn phác đồ KTBT do bác sĩ quyết định, tuỳ thuộc vào từng bệnh nhân, kinh nghiệm của bác sĩ với nguyên tắc: Thu được số lượng nang noãn cần thiết cho thụ tinh trong ống nghiệm, lượng thuốc sử dụng ở mức tối thiểu và hạn chế được quá kích buồng trứng. 1.4.1.1. Thuốc sử dụng trong kích thích buồng trứng FSH [5][9] Đặc tính chung: FSH là hormon do tuyến yên tiết ra, có tác dụng kích thích phát triển và làm trưởng thành các nang noãn và noãn. Các chất có hoạt tính FSH bao gồm: - Urofollitropin: được chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ sau mãn kinh, có hoạt tính FSH. - Human menopausal gonadotropin (Menotropin): được chiết xuất và tinh chế từ nước tiểu phụ nữ sau mãn kinh, chứa hoạt tính FSH và LH với hàm lượng tương đương. Follitropin alpha, Follitropin beta: Hormon tái tổ hợp FSH của người. Gonadotropin huyết thanh được lấy từ huyết thanh ngựa cái mang thai, hiện nay ít dùng. Chế phẩm FSH tái tổ hợp có nhiều ưu điểm hơn các chế phẩm FSH chiết xuất từ nước tiểu: độ tinh khiết cao (99%), không chứa LH. Sử dụng FSH trong kích thích buồng trứng đạt được nhiều nang noãn phát triển đều đặn hơn, số phôi thu được, tỷ lệ có thai tăng lên. Các nghiên cứu chỉ ra rằng FSH tái tổ hợp có hiệu quả điều trị tốt hơn FSH có nguồn gốc từ nước tiểu. [19][24] Dạng thuốc và hàm lượng Bột pha tiêm (kèm dung môi): Urofollitropin: ống 100 IU, 150 IU. Menotropin: ống 75 IU FSH + 75 IU LH; 150 IU FSH + 150 IU LH. Follitropin alpha: ống 75 IU, 150 IU. Follitropin beta: ống 50 IU, 75 IU, 100 IU, 150 IU. Ngoài ra, Follitropin beta còn được bào chế dưới dạng dung dịch tiêm với hàm lượng 50 IU, 75 IU, 100 IU, 150 IU, 200 IU/ lọ. Cách dùng và liều lượng: Urofollitropin, Menotropin dùng theo đường tiêm bắp. Follitropin alpha và Follitropin beta dùng theo đường tiêm bắp hoặc tiêm dưới da. Trong KTBT, liều dùng của FSH ban đầu tuỳ thuộc vào từng người bệnh, dựa theo tuổi, thể trọng, đặc điểm nội tiết và tiền sử đáp ứng của người bệnh. Liều FSH ban đầu thông thường được sử dụng là từ 100 – 300 IU/ ngày. Liều dùng sau đó tuỳ thuộc vào đáp ứng của người bệnh. Thuốc phải được dùng với liều thấp nhất có hiệu quả. GnRHa [5][9] Đặc tính chung: GnRHa là những thuốc tổng hợp có cấu trúc tương tự GnRH. GnRHa có thời gian bán thải dài hơn và hoạt tính sinh học mạnh hơn so với GnRH tự nhiên. Khi bắt đầu sử dụng, GnRHa gây tăng tiết cả hai hormon FSH và LH, sau đó nếu sử dụng liên tục GnRHa (khoảng 10 –14 ngày) sẽ gây giảm tiết FSH, LH vì các thụ thể ở tuyến yên sẽ giảm về số lượng và tính nhạy cảm đối với GnRH nội sinh. Hiệu quả quan trọng của GnRHa trong KTBT là ngăn ngừa đỉnh LH nội sinh trước khi thu hoạch noãn. Dạng thuốc và hàm lượng: Buserelin (Suprefact): Thuốc tiêm 1 mg (dạng acetat)/ ml và phun mũi (dạng acetat): 100 microgam/ liều xịt định trước. Leuprorelin acetat (Prostap, Lucrin, Enantone): Bột pha tiêm: 3,75 mg + dung môi 1 hoặc 2 ml hoặc bột pha tiêm 5 mg/ ml. Goserelin (Zoladex): 3,6 mg (base); 10,8 mg (base), chứa trong 1 bơm tiêm chuyên dụng cấy dưới da 1 lần. Triptorelin (Decapeptyl, Dipherilin): Bột pha tiêm 0,1 mg; 3,75 mg + dung môi 1 ml hoặc 2ml. Nafarelin (Synarel): Thuốc xịt mũi: 1 xịt = 200 microgam. Cách dùng và liều lượng: Được dùng theo đường tiêm dưới da, tiêm bắp, hoặc xịt mũi. Liều dùng tuỳ thuộc vào từng chế phẩm. c. GnRH anta [7][12] Đặc tính chung: GnRH anta là những thuốc tổng hợp cũng có cấu trúc tương tự GnRH, nhưng nhiều vị trí acid amin bị thay đổi. GnRH anta không làm tăng tiết FSH và LH, mà ngược lại cạnh tranh với GnRH tại thụ thể làm ức chế việc tiết FSH và LH của tuyến yên chỉ vài giờ sau khi sử dụng. Do đó nồng độ LH nội sinh trong cơ thể được kiểm soát. Khi phối hợp với FSH để KTBT, GnRH anta được sử dụng vào thời điểm có nguy cơ xuất hiện đỉnh LH nội sinh. Dạng thuốc và hàm lượng: Cetrorelix: Bột pha tiêm 0,25 mg + 1 ml dung môi. Ganirelix: Dung dịch tiêm 0,25 mg/ 0,5 ml. Cách dùng và liều lượng: GnRH anta được dùng qua đường tiêm dưới da, liều sử dụng là 0,25 mg/ ngày. d. hCG (Human Chorionic Gonadotropin) [5][8] Đặc tính chung: Là một hormon do nhau thai của phụ nữ có thai tiết ra và được lấy từ nước tiểu phụ nữ sau mãn kinh. hCG có tác dụng giống LH nhưng mạnh hơn và kéo dài hơn. Trong KTBT, hCG được dùng thay thế để tạo đỉnh LH thay cho đỉnh LH nội sinh giúp cho sự trưởng thành cuối cùng của nang noãn trước khi chọc hút noãn. Chế phẩm hCG được sử dụng hiện nay là chế phẩm được chiết xuất từ nước tiểu phụ nữ có thai. Dạng thuốc và hàm lượng: Bột pha tiêm (kèm dung môi): hCG ống 1500 IU, 2000 IU, 5000 IU, 10000 IU Cách dùng và liều lượng: hCG được dùng qua đường tiêm bắp với liều duy nhất 5000 – 10000 IU. 1.4.1.2. Các phác đồ thuốc kích thích buồng trứng Hiện nay có ba phác đồ thường được sử dụng là: Phác đồ dài: gồm FSH/ GnRHa/ hCG Phác đồ ngắn dùng GnRHa: gồm FSH/ GnRHa/ hCG Phác đồ ngắn dùng GnRH anta: gồm FSH/ GnRH anta/ hCG Việc phân chia phác đồ dài và phác đồ ngắn là dựa vào thời gian sử dụng của GnRHa và GnRH anta. Phác đồ dài [9][12][24] Phác đồ được sử dụng cho những bệnh nhân đáp ứng tốt với KTBT. Cách sử dụng: Bắt đầu dùng GnRHa vào ngày thứ 1 hoặc ngày thứ 19 – 21 của chu kỳ kinh. Dùng kéo dài 10 –14 ngày, giảm liều của GnRHa xuống một nửa và bắt đầu dùng FSH. Kiểm tra sự phát triển của nang noãn qua siêu âm và định lượng nội tiết tố estradiol trong máu. Tiêm hCG để kích thích phóng noãn. - Chọc hút noãn 34 – 36 giờ sau khi tiêm hCG. ưu nhược điểm của phác đồ: Với phác đồ này, sự phát triển của nang noãn đồng bộ hơn các phác đồ khác, hạn chế được gần như hoàn toàn đỉnh LH nội sinh, tránh được hiện tượng rụng trứng sớm và hoàng thể hoá sớm. Số noãn thu được trong một chu kỳ điều trị cao. Hiện tại đây vẫn là phác đồ có tỷ lệ thành công cao nhất. Mặc dù có nhược điểm là số lượng thuốc sử dụng lớn dẫn đến tăng giá thành điều trị, cho đến nay đây vẫn là phác đồ sử dụng phổ biến nhất. b. Phác đồ ngắn dùng GnRHa [9][12][24] Cách dùng: Bắt đầu dùng GnRHa vào ngày thứ 2 của chu kỳ. - Ngày thứ 3 của chu kỳ: Giảm liều GnRHa xuống một nửa. Bắt đầu dùng FSH. Theo dõi và tiến hành chọc hút noãn như phác đồ dài. Ưu nhược điểm của phác đồ: Phác đồ này có ưu điểm là GnRHa và FSH chỉ được sử dụng từ đầu chu kỳ nên lượng thuốc sử dụng ít hơn nên giá thành rẻ hơn. Tuy nhiên hiệu quả kiểm soát đỉnh LH nội sinh kém hơn phác đồ khác. Hiện nay phác đồ được sử dụng cho những bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT. c. Phác đồ ngắn dùng GnRH anta [7][22] Cách dùng: Bắt đầu dùng FSH vào ngày thứ 2 của chu kỳ. Dùng thêm GnRH anta vào ngày thứ 6 – 7 của sau khi dùng FSH. Tiếp tục theo dõi và chọc hút noãn như hai phác đồ trên. Ưu nhược điểm của phác đồ: Đây là phác đồ đang được nghiên cứu và áp dụng trên lâm sàng. GnRH anta có tác dụng ngăn ngừa đỉnh LH nội sinh trong thời gian ngắn sau khi sử dụng. Với phác đồ này, thời gian dùng thuốc ngắn hơn, chi phí điều trị của bệnh nhân thấp hơn các phác đồ khác. Ngoài ra, còn làm tăng tỷ lệ thành công ở những bệnh nhân đáp ứng kém với KTBT [7][17]. Hỗ trợ hoàng thể [5][9][12] Sau khi chọc hút noãn, bệnh nhân được sử dụng thuốc nhằm hỗ trợ hoàng thể. Thuốc sử dụng là: Progesteron. Đặc tính chung: Progesteron là một hormon được tiết ra chủ yếu từ hoàng thể ở nửa sau chu kỳ kinh nguyệt. Progesteron có tác dụng tạo điều kiện thuận lợi cho trứng đã thụ tinh làm tổ ở niêm mạc tử cung và rất cần thiết cho quá trình mang thai. Trong chu trình IVF, Progesteron được sử dụng làm thuốc trợ thai trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Các chế phẩm Progesteron sử dụng có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp. Dạng thuốc và hàm lượng Chế phẩm tự nhiên: Dung dịch dầu để tiêm bắp: ống tiêm: 25 mg/ ml, 50 mg/ ml, 50 mg/ ml, 100 mg/ 2ml. Gel bôi âm đạo: 4%, 8%. Viên nang: 100 mg. Chế phẩm tổng hợp: Hydroxyprogesteron caproat: viên nén 5 mg, ống tiêm dung dịch dầu 1 ml và 2 ml chứa 125 mg và 250 mg. Medroxyprogesteron acetat: viên nén 50 mg và 100 mg, hỗn dịch tiêm bắp 500 mg/ 2,5 ml. Medrogesteron: viên 5 mg. Megesterol: viên nén 40 mg. Dihydroprogesteron: viên nén 5 mg. Cách dùng và liều lượng: Trong pha hỗ trợ hoàng thể, thuốc bắt đầu được dùng ngay sau khi chọc hút noãn, dùng trong 15 ngày. Nếu có thai, bệnh nhân dùng tiếp đến tuần thứ 12 của thai kỳ. Liều lượng thuốc tuỳ thuộc vào từng loại chế phẩm. 1.4.3. Đáp ứng bất thường trong điều trị [9][19][24] Biến chứng quan trọng nhất và thường gặp nhất là Hội chứng quá kích buồng trứng (HCQKBT). Đây là tình trạng đáp ứng quá mức của buồng trứng đối với các thuốc KTBT, chiếm khoảng 1 – 30% tổng số các trường hợp điều trị. Triệu chứng thường gặp: bụng đau tức, buồn nôn, nôn, tăng cân nhanh, hai buồng trứng lớn và đau, nặng hơn có thể dẫn đến phù, tràn dịch màng phổi. Hầu hết HCQKBT đều phục hồi hoàn toàn và không để lại di chứng. Để dự phòng HCQKBT có thể giảm liều hoặc ngừng sử dụng FSH hoặc không cho hCG. Chương 2 đối tượng và phương pháp nghiên cứu 2.1. Đối tượng nghiên cứu Là các bệnh nhân được điều trị vô sinh bằng phương pháp Thụ tinh trong ống nghiệm có kích thích buồng trứng tại bệnh viện Phụ sản Trung ương trong thời gian từ 1/1/2004 đến 31/12/2004. 2.2. Phương pháp nghiên cứu: 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Khảo sát hồi cứu trên hồ sơ bệnh án lưu trữ tại Trung tâm Hỗ trợ sinh sản, bệnh viện Phụ sản trung ương. Ghi chép những thông tin cần thiết của từng bệnh nhân vào phiếu thu thập thông tin (Phụ lục I). 2.2.2. Nội dung nghiên cứu Bệnh nhân được chia làm 3 nhóm tuỳ theo loại phác đồ KTBT: Nhóm I: Nhóm sử dụng phác đồ dài Nhóm II: Nhóm sử dụng phác đồ ngắn dùng GnRHa Nhóm III: Nhóm sử dụng phác đồ ngắn dùng GnRH anta và khảo sát theo những chỉ tiêu nghiên cứu sau: Những đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu Độ tuổi bệnh nhân Nguyên nhân vô sinh Phân loại vô sinh Tình hình sử dụng thuốc Các thuốc sử dụng Các phác đồ thuốc kích thích buồng trứng sử dụng Sử dụng thuốc hỗ trợ hoàng thể Hiệu quả của phác đồ: Số noãn thu được Số phôi thu được Kết quả có thai Đáp ứng bất thường trong điều trị 2.2.3. Xử lý số liệu Các số liệu được mã hoá và xử lý bằng phần mềm Excel 6.0. Các khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê nếu P <0,05 (Độ tin cậy 95%). Chương 3 kết quả nghiên cứu và bàn luận Trong số những bệnh nhân được điều trị vô sinh bằng phương pháp Thụ tinh trong ống nghiệm tại Bệnh viện Phụ sản Trung ương năm 2004 thì có tất cả 587 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn. Kết quả nghiên cứu như sau: 3.1. đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu 3.1.1. Độ tuổi của bệnh nhân Trong số 587 bệnh nhân nghiên cứu, bệnh nhân nhiều tuổi nhất là 51, ít tuổi nhất là 21, trung bình là 34,0 ± 5,2. Tuổi của bệnh nhân được chia thành các nhóm: - Từ 21 – 30 tuổi: Tuổi sinh đẻ phổ biến - Từ 31 – 35 tuổi: Tuổi còn phù hợp với sinh đẻ - Từ 35 – 40 tuổi: Tuổi muộn có thai - Từ 40 – 51 tuổi: Tuổi khó có thai Kết quả thể hiện ở bảng sau: Bảng 3.1. Độ tuổi của bệnh nhân Tuổi Nhóm I Nhóm II Nhóm III Số BN Tỷ lệ(%) Số BN Tỷ lệ(%) Số BN Tỷ lệ(%) 21 – 30 129 37,0 7 11,7 23 12,9 31 – 35 153 43,9 12 20,0 53 29,8 36 – 40 46 13,2 24 40,0 73 41,0 40 – 51 21 5,9 17 28,3 29 16,3 Tổng 349 100,0 60 100,0 178 100,0 Tuổi TB 32,3 ± 4,7 37,6 ± 4,6 36,3 ± 4,9 Hình 3.1. Biểu đồ biểu thị tuổi trung bình của bệnh nhân Nhận xét ở nhóm I: có đến 80,9% bệnh nhân ở lứa tuổi 35 tuổi. ở nhóm II: tỷ lệ bệnh nhân > 35 tuổi (68,3%) chiếm ưu thế hơn so với bệnh nhân < 35 tuổi (31,7%). ở nhóm III: tỷ lệ bệnh nhân từ 31 – 40 tuổi (70,8%) chiếm ưu thế hơn so với các độ tuổi khác (29,2%). Về độ tuổi trung bình ở các nhóm (được minh hoạ ở hình 3.1) cho thấy rõ bệnh nhân ở nhóm I có độ tuổi trung bình thấp hơn so với bệnh nhân ở nhóm II và nhóm III, sự khác nhau này là có ý nghĩa thống kê với P(I,II) 0,05. Có nhiều nguyên nhân gây ra đáp ứng kém với KTBT như: phẫu thuật buồng trứng, viêm tử cung, nhiễm độc hoá chất, do tia xạ.... trong đó yếu tố được biết đến đầu tiên và quan trọng hàng đầu là tuổi của bệnh nhân. Tuổi của bệnh nhân càng lớn thì khả năng đáp ứng với KTBT giảm, và do đó hiệu quả điều trị giảm. [24] 3.1.2. Nguyên nhân vô sinh Các nguyên nhân gây vô sinh được chỉ định trong IVF của chúng tôi gồm có: Nguyên nhân do tắc vòi trứng; nguyên nhân khác gồm: nguyên nhân do chồng, nguyên nhân do chồng + vợ (do buồng trứng, lạc nội mạc tử cung) và các trường hợp không rõ nguyên nhân. Kết quả được trình bày ở bảng sau: Bảng 3.2. Nguyên nhân vô sinh Nguyên nhân Nhóm Tắc vòi trứng Nguyên nhân khác Không rõ nguyên nhân Tổng Nhóm I Số BN 245 50 54 349 Tỷ lệ (%) 72,2 14,3 15,5 100,0 Nhóm II Số BN 50 3 7 60 Tỷ lệ (%) 83,3 5,0 11,7 100,0 Nhóm III Số BN 142 9 27 178 Tỷ lệ (%) 79,8 5,1 15,1 100,0 Tổng 3 nhóm Số BN 437 62 88 587 Tỷ lệ (%) 74,5 10,6 14,9 100,0 Nhận xét: Trong số các nguyên nhân vô sinh ở cả 3 nhóm thì vô sinh do tắc vòi trứng chiếm tỷ lệ cao hơn hẳn so với các nguyên nhân vô sinh khác (ở nhóm I, II và III lần lượt là 72,2%; 83,3%; 79,8%). Thành công của IVF phụ thuộc vào nguyên nhân gây vô sinh, IVF cho kết quả cao nhất ở nhóm nguyên nhân do tắc vòi trứng [16]. Chỉ định chính của IVF là các trường hợp tắc vòi trứng và điều này cũng được chứng minh trong nghiên cứu của chúng tôi. Theo Trịnh Phương Nhung thì trong tổng số các bệnh nhân điều trị bằng phương pháp IVF tại Viện BVBMVTSS năm 2002 thì nguyên nhân vô sinh do tắc vòi trứng chiếm tỷ lệ cao nhất trong số các nguyên nhân vô sinh: 76,1%. [11] Hình 3.2. Biểu đồ biểu thị nguyên nhân vô sinh 3.1.3. Phân loại vô sinh Chúng tôi cũng tiến hành khảo sát loại vô sinh theo hai nhóm: vô sinh nguyên phát và vô sinh thứ phát. Kết quả nghiên cứu thể hiện ở bảng sau: Bảng 3.3. Phân loại vô sinh Phân loại vô sinh Nguyên phát Thứ phát Tổng Nhóm I Số BN 164 185 349 Tỷ lệ (%) 47,0 53,0 100,0 Nhóm II Số BN 25 35 60 Tỷ lệ (%) 41,7 58,3 100,0 Nhóm III Số BN 63 115 178 Tỷ lệ (%) 35,4 64,6 100,0 Tổng 3 nhóm Số BN 252 335 587 Tỷ lệ (%) 42,9 57,1 100,0 Hình 3.3. Biểu đồ biểu thị phân loại vô sinh Nhận xét: Tính chung cho tất cả 587 bệnh nhân, vô sinh thứ phát chiếm ưu thế hơn so với vô sinh nguyên phát (57,1% so với 42,9%). Tỷ lệ vô sinh thứ phát ở 3 nhóm I, II và III lần lượt là: 53,0%; 58,3%; 64,6%. Theo Nguyễn Đức Mạnh, tỷ lệ vô sinh do tắc vòi trứng ở vô sinh thứ phát (56,7%) cao hơn so với vô sinh nguyên phát (34,9%), rất có ý nghĩa thống kê với P < 0,01 [10]. Mà chỉ định chính của IVF là cho các trường hợp vô sinh do tắc vòi trứng. Điều này giải thích tại sao bệnh nhân vô sinh thứ phát chiếm ưu thế so với vô sinh nguyên phát trong nghiên cứu của chúng tôi. 3.2. Tình hình sử dụng thuốc 3.2.1. Các thuốc sử dụng Khi tiến hành điều trị bằng phương pháp IVF, dù được KTBT theo phác đồ nào thì tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng các thuốc sau: Nhóm thuốc KTBT: bao gồm: FSH GnRHa hoặc GnRH anta hCG Thuốc hỗ trợ hoàng thể: Progesteron Kết quả khảo sát các thuốc sử dụng như sau: 3.2.1.1. FSH FSH sử dụng được thể hiện qua bảng sau: Bảng 3.4. FSH được sử dụng Tên thuốc Biệt dược Dạng thuốc Hàm lượng Đường dùng Số BN Tỷ lệ (%) Follitropin alpha Gonal F Bột pha tiêm 75,150 IU/ống TDD 249 42,4 Follitropin beta Puregon Dung dịch tiêm 50,75,100 IU/lọ TDD 338 57,6 Tổng 587 100,0 Nhận xét: 2 loại FSH được sử dụng là Follitropin alpha và Follitropin beta với tỷ lệ sử dụng Follitropin beta nhiều hơn so với Follitropin alpha (57,6% so với 42,4%). Theo nghiên cứu của Trần Thị Thanh Hà (2004) thì hiệu quả điều trị của Follitropin alpha và Follitropin beta là như nhau [6]. Do vậy việc sử dụng 2 thuốc là theo thói quen của bác sĩ. 3.2.1.2. GnRHa Được sử dụng cho bệnh nhân nhóm I và nhóm II với tổng số 409 bệnh nhân. Các GnRHa sử dụng được trình bày ở bảng sau: Bảng 3.5. GnRHa được sử dụng Tên thuốc Biệt dược Dạng thuốc Hàm lượng Đường dùng Số BN Tỷ lệ (%) Triptorelin Decapeptyl Dipheralin Bột pha tiêm 0,1mg/lọ TDD 317 77,5 Buserelin Suprefact Dung dịch tiêm 6mg/ 6ml TDD 92 22,5 Tổng 409 100,0 Nhận xét: Có hai loại GnRHa được sử dụng là Triptorelin và Buserelin. Trong đó Triptorelin được sử dụng nhiều hơn (77,5%), Buserelin được sử dụng ít hơn (22,5%). Cả hai loại đều được tiêm dưới da. 3.2.1.3. GnRH anta GnRH anta được dùng cho bệnh nhân ở nhóm III với tổng số 178 bệnh nhân. Kết quả khảo sát được thể hiện ở bảng sau: Bảng 3.6. GnRH anta được sử dụng Tên thuốc Biệt dược Dạng thuốc Hàm lượng Đường dùng Số BN Tỷ lệ (%) Cetrorelix Cetrotide Bột pha tiêm 0,25 mg/lọ TDD 67 37,6 Ganirelix Orgalutran Dung dịch tiêm 0,25mg/ 0,5 ml TDD 111 62,4 Tổng 178 100,0 Nhận xét: Có hai loại GnRH anta được sử dụng là: Cetrorelix và Ganirelix, trong đó Ganirelix được sử dụng nhiều hơn Cetrorelix (62,4% so với 37,6%). 3.2.1.4. hCG Kết quả khảo sát cho thấy chỉ có 1 chế phẩm hCG được sử dụng trong KTBT cho tất cả các bệnh nhân: Bảng 3.7. hCG được sử dụng Tên thuốc Biệt dược Dạng thuốc Hàm lượng Đường dùng hCG Pregnyl Bột pha tiêm 5000 IU/ ống TB 3.2.1.5. Progesteron Chỉ có một chế phẩm Progesteron được sử dụng cho tất cả 587 bệnh nhân: Bảng 3.8. Progestron được sử dụng Tên thuốc Biệt dược Dạng thuốc Hàm lượng Đường dùng Progesteron Utrogestran Viên nang 100 mg Đặt âm đạo 3.2.2. Các phác đồ thuốc kích thích buồng trứng sử dụng 3.2.2.1. Phác đồ dài (Nhóm I) Kết quả khảo sát 349 bệnh nhân dùng phác đồ dài cho thấy như sau: Ngày bắt đầu dùng thuốc: Ngày thứ 19 – 21 hoặc ngày thứ 1 của chu kỳ kinh (trong đó ngày thứ 19 – 21 chiếm 87,9%, ngày thứ 1 chiếm 12,1%). Thuốc bắt đầu dùng: GnRHa: liều 0,1 mg/ ngày. Tiêm kéo dài 10 –14 ngày, kiểm tra sự ức chế tuyến yên qua định lượng estradiol/ máu, 2 ngày 1 lần. Khi đã khẳng định sự ức chế tuyến yên, giảm liều GnRHa xuống một nửa 0,05 mg/ ngày. Bắt đầu sử dụng FSH. Liều FSH sử dụng ban đầu trong 6 ngày đầu là như nhau cho từng bệnh nhân. Bắt đầu từ ngày thứ 6, bệnh nhân được siêu âm đo kích thước nang noãn và định lượng estradiol/ máu, 2 ngày 1 lần. Thay đổi liều FSH tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân. Khi có ít nhất 1 nang noãn đạt đường kính 18 mm và nồng độ estradiol tăng lên đáng kể thì bệnh nhân được tiêm một liều duy nhất hCG 5000 – 10000 IU. Chọc hút noãn 34 - 36 giờ sau khi tiêm hCG. Tổng thời gian dùng thuốc trung bình là 24,6 ± 1,5 (ngày). 3.2.2.2. Phác đồ ngắn dùng GnRHa (Nhóm II) Có 60 bệnh nhân sử dụng. Kết quả khảo sát phác đồ cho thấy như sau: Ngày bắt đầu dùng thuốc: ngày thứ 2 của chu kỳ kinh. Thuốc sử dụng: GnRHa với liều 0,1 mg/ ngày. Ngày thứ 3 của chu kỳ: giảm liều GnRHa xuống một nửa 0,05 mg/ ngày. Bắt đầu sử dụng FSH với liều 6 ngày đầu là như nhau cho từng bệnh nhân. Bắt đầu từ ngày thứ 6, bệnh nhân được siêu âm đo kích thước nang noãn và định lượng estradiol/ máu, 2 ngày 1 lần. Thay đổi liều FSH tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân. Khi có ít nhất 1 nang noãn đạt đường kính 18 mm và nồng độ estradiol/ máu tăng lên đáng kể thì bệnh nhân được tiêm 1 liều duy nhất hCG 5000 – 10000 IU. Chọc hút noãn 34 – 36 giờ sau khi tiêm hCG. Tổng thời gian dùng thuốc là: 10,9 ± 0,9 ngày. 3.2.2.3. Phác đồ ngắn dùng GnRH anta (Nhóm III) Có 178 bệnh nhân sử dụng. Kết quả khảo sát cho thấy như sau: Ngày bắt đầu dùng thuốc: ngày thứ 2 của chu kỳ. Thuốc sử dụng là FSH với liều 6 ngày đầu là như nhau cho từng bệnh nhân. Bắt đầu từ ngày thứ 6, bệnh nhân được siêu âm đo kích thước các nang noãn và định lượng estradiol/ máu 2 ngày 1 lần, thay đổi liều lượng FSH tuỳ theo đáp ứng của bệnh nhân. Vào ngày thứ 6 của FSH, khi có ít nhất một nang noãn đạt đường kính 14 mm thì bắt đầu dùng thêm GnRH anta với liều 0,25 mg/ ngày. Sử dụng song song FSH và GnRH anta. Khi có ít nhất 1 nang đạt đường kính 18 mm và nồng độ estradiol/ máu tăng lên đáng kể, bệnh nhân được tiêm 1 liều duy nhất hCG 5000 – 10000 IU. Chọc hút noãn 34 – 36 giờ sau khi tiêm hCG. Tổng thời gian dùng thuốc trung bình là 10,2 ± 1,3 ngày. Phác đồ dài GnRHa FSH 10 – 14 ngày N1/N19-21 Chu kỳ kinh hCG Tiêm hCG khi có ít nhất 1 nang đạt đường kính 18 mm và nồng độ estradiol tăng lên đáng kể. Chọc hút 34 –36 giờ sau khi tiêm hCG hCG N2 N3 Chu kỳ kinh Phác đồ ngắn dùng GnRHa FSH Tiêm hCG khi có ít nhất 1 nang đạt đường kính 18 mm và nồng độ estradiol tăng lên đáng kể. Chọc hút 34 –36 giờ sau khi tiêm hCG GnRHa N2 Chu kỳ kinh Phác đồ ngắn dùng GnRH anta Tiêm hCG khi có ít nhất 1 nang đạt đường kính 18 mm và nồng độ estradiol tăng lên đáng kể. Chọc hút 34 –36 giờ sau khi tiêm hCG hCG Nang 14 mm FSH GnRH anta Hình 3.4. Các phác đồ thuốc sử dụng trong KTBT * Nhận xét chung về sử dụng 3 phác đồ: Nguyên tắc chun._.