Đánh giá chất lượng Một số chế phẩm chứa Vitamin C sản xuất trong nước lưu hành trên thị trường Hà Nội

ng thức bào chế dưới nhiều tên biệt dược khác nhau. Nhưng do bản chất vitamin C rất dễ bị oxy hoá dưới tác dụng của các yếu tố môi trường như: ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, không khí, vết kim loại (đồng, sắt,...), ... Nên mặc dù đã có những cải tiến trong công thức và quy trình bào chế, nhưng vitamin C thường bị biến màu và giảm hàm lượng dược chất dần trong quá trình lưu hành trên thị trường. Hơn nữa, với điều kiện khí hậu nước ta, vitamin C càng nhanh chóng bị phân huỷ, ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm. Theo số liệu thống kê hàng năm của Viện Kiểm Nghiệm, Bộ y tế cho thấy khá nhiều chế phẩm vitamin C sản xuất trong nước và nhập khẩu bị thu hồi do không đạt về hàm lượng theo quy định. Để góp phần đánh giá thực trạng chất lượng chế phẩm chứa vitamin C của một số cơ sở sản xuất vitamin C trong nước, chúng tôi tiên hành đề tài: “Đánh giá chất lượng một số chế phẩm chứa vitamin C sản xuất trong nước lưu hành trên thị trường Hà Nội” với các mục tiêu: Lựa chế phẩm vitamin C đại diện công ty, dạng bào chế. Đánh giá chất lượng của vitamin C sản xuất trong nước lưu hành trên thị trường Hà Nội. Phần 1: Tổng quan. Đại cương về vitamin C. 1.1.1. Nguồn gốc và công thức: - Công thức: [4] Hay C6H8O6 Ptl: 176,13 Tên khoa học: 5-(1,2-dihydroxyethyl)-3,4-dihydroxy-5H-furan-2-on. - Nguồn gốc tự nhiên: [2,3,4] Chủ yếu có trong thực vật, còn trong thịt cá chỉ có một lượng rất nhỏ, chủ yếu tập trung ở gan, thận. Đặc biệt trong rau cải xoong, bắp cải, xà lách, rau muống, cam, quýt, chanh, bưởi, cà chua, quả dâu, dưa hấu,… - Nguồn gốc tổng hợp: Các sản phẩm chứa vitamin C chủ yếu được tổng hợp bằng phương pháp hoá học đi từ D-glucose. 1.1.2. Tính chất. 1.1.2.1. Lý tính. [4,16]. - Tinh thể bột trắng hoặc hơi ngà vàng, không mùi, vị chua. - 1 gam hoà tan khoảng 3 ml H2O, 30 ml alcol,100 ml glycerol. Không tan trong cloroform, ether, benzen, dầu, chất béo. - Nhiệt độ nóng chảy: 190oC. - Năng suất quay cực: [α]D20 từ +20,5o đến +21.5o (dung dịch vitamin C 10% trong nước ở 20oC). - Acid ascorbic có khả năng hấp thụ ánh sáng tử ngoại, UVmax= 254 nm (E1%1cm=695) tại pH= 2; UVmax= 265 nm (E1%1cm=940) tại pH= 6,4. 1.1.2.2. Hoá tính. [4] Hoá tính của vitamin C được quyết định bởi nhóm chức lacton, của các nhóm hydroxyl, song quan trọng nhất là nhóm endiol. Nhóm này gây ra tính acid và tính khử của acid ascorbic. - Tính acid: Do hiệu ứng liên hợp của nhóm carboxyl, nên nguyên tử hydro của nhóm hydroxyl ở vị trí số 3 trở nên rất linh động, làm cho vitamin C có tính acid mạnh. Có thể định lượng acid ascorbic bằng phương pháp đo kiềm, chỉ thị phenolphtalein, dung môi là nước. Do có tính acid mạnh nên acid ascorbic dễ tan trong các dung dịch kiềm cũng như carbonat kim loại kiềm. ứng dụng tính chất này người ta điều chế muối ascorbat natri để pha dung dịch tiêm có nồng độ cao và trung tính. Tác dụng với muối kim loại cho muối mới. Nhiều dược điển dùng thuốc thử là sắt (II) sulfat hoặc sắt (III) clorid để định tính acid ascorbic. Dựa vào sự thay đổi màu sắc của dung dịch để nhận biết. - Tính khử: Việc oxy hoá acid ascorbic xảy ra ở hai mức độ khác nhau: + Sự oxy hoá khử thuận nghịch acid ascorbic thành acid dehydroascorbic. Tính chất này vô cùng quan trọng đối với tác dụng sinh học của acid ascorbic. Nó tham gia vào các hệ enzym xúc tác các quá trình oxy hoá khử xảy ra trong cơ thể. + Sự oxy hoá bất thuận nghịch acid ascorbic: (1) (2) Quá trình oxy hoá này tạo ra các sản phẩm như acid 2,3-diceto gulonic (1), acid dehydroascorbic, furfurol (2), và các sản phẩm không có hoạt tính enzym. Trong dung dịch, acid ascorbic dễ dàng bị oxy hoá bởi oxy không khí; Độ bền vững của dung dịch acid ascorbic giảm tỷ lệ thuận với nồng độ của nó và tỷ lệ nghịch với pH của dung dịch . Các tác nhân xúc tác sự oxy hoá là ánh sáng, nhiệt độ, chất kiềm, các enzym hay các vết kim loại (đồng,sắt,…). 1.1.3. Tác dụng dược lý, dược động học. - Tác dụng dược lý: [2,3,8] + Vitamin C cần cho sự tạo thành colagen, tu sửa mô trong cơ thể, và tham gia trong một số phản ứng oxy hoá khử. + Vitamin C tham gia trong chuyển hoá phenylalanin, tyrosin, acid folic, norepinephrin, histamin, sắt và một số hệ thông enzym chuyển hoá thuốc, trong sử dụng carbonhydrat, trong tổng hợp lipid và protein, trong chức năng miễn dịch, trong đề kháng với nhiễm khuẩn, trong giữ gìn vẹn toàn của mạch máu và trong hô hấp tế bào. + Trên thực nghiệm thấy vitamin C làm tăng tổng hợp interferon là chất có vai trò quan trọng trong việc chống stress, làm tăng sức đề kháng của cơ thể, đồng thời giảm nhạy cảm của cơ thể với histamin, vì vậy được dùng để chống stress, chống nhiễm trùng, chống dị ứng. - Dược động học: [8] + Hấp thu: Vitamin C được hấp thu dễ dàng sau khi uống, tuy vậy hấp thu là một quá trình tích cực và có thể bị hạn chế sau những liều rất lớn. Trong nghiên cứu trên người bình thường, chỉ có 50% của một liều uống 1,5 g vitamin C được hấp thu. Vitamin C được hấp thu ở dạ dày, ruột và quá trình hấp thu có thể bị giảm ở người ỉa chảy, có bệnh về dạ dày, ruột. + Phân bố: Nồng độ vitamin C bình thường trong huyết tương ở khoảng 10-20 mcg/ml. Dự trữ toàn bộ vitamin C trong cơ thể được tính khoảng 30-40 mg được luân chuyển hàng ngày. Dấu hiệu lâm sàng của bệnh scorbut thường trở nên rõ ràng sau 3-5 tháng thiếu hụt vitamin C. + Chuyển hoá: Vitamin C oxy hoá thuận nghịch thành acid dehydroascorbic. Một ít vitamin C chuyển hoá thành những hợp chất không có hoạt tính gồm ascorbic acid-2-sulfat và oxalic. + Thải trừ: Qua thận dưới dạng chưa chuyển hoá và đã qua chuyển hoá. Lượng vitamin C vượt quá nhu cầu cơ thể cũng được nhanh chóng đào thải ra nước tiểu dưới dạng không biến đổi. Điều nay thường xảy ra khi lượng vitamin C đưa vào cơ thể vượt quá 200 mg/ngày. 1.1.4. Chỉ định, chống chỉ định. - Chỉ định: [3,8,9] + Phòng và điều trị bệnh do thiếu vitamin C: Bệnh scorbut, chảy máu do thiếu vitamin C, người nghiện rượu, nghiện thuốc lá,… + Phối hợp với desferrioxamin để làm tăng thêm đào thải sắt trong điều trị bệnh thalassemia. + Methemoglobin huyết vô căn khi không có sẵn xanh methylen. + Thiếu máu. + Dị ứng. + Tăng sức đề kháng trong nhiễm trùng, nhiễm độc, thai nghén. - Chống chỉ định: [8,9] + Người bị thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) (nguy cơ thiếu máu huyết tán). + Người có tiền sử sỏi thận, tăng oxalat niệu và loạn chuyển hoá oxalat (tăng nguy cơ sỏi thận). + Bị bệnh thalassemia (tăng nguy cơ hấp thu sắt). 1.1.5. Liều lượng, cách dùng. [4,8]. Bệnh thiếu vitamin C (scorbut): + Dự phòng: nước ép cam hay chanh (chứa khoảng 0.5 mg/ml). Uống 60-120 ml dịch ép này hay 40-60 mg/ngày. Phụ nữ có thai, cho con bú liều cao hơn: 70-100 mg/ngày. Trong trường hợp bị nhiễm trùng, chấn thương cần 150 mg/ngày. Có thể tiêm bắp. + Điều trị: Người lớn: liều 250-500 mg/ngày, ngày uống 2 lần, uống ít nhất trong 2 tuần. Trẻ em: 100-300 mg/ngày, ngày uống 2 lần, uống ít nhất trong 2 tuần. Phối hợp với desferrioxamin để tăng thêm đào thải sắt (do tăng tác dụng chelat-hoá của desferrioxamin) liều vitamin C: 100-200 mg/ngày. Methemoglobin huyết khi không có sẵn xanh methylen: 300-600 mg/ngày, ngày uống 2 lần. Trường hợp bỏng nặng: 200-500 mg/ngày cho đến khi lành. 1.1.6. Dạng bào chế, bảo quản. - Dạng bào chế: [4,5] + Viên nén: từ 30, 50, 75, 100, 250, 500, 1000 mg. + Thuốc tiêm: 100 mg/2ml, 500 mg/5ml, 1 g/5ml. Ngoài ra còn dạng siro, viên sủi, viên ngậm. - Bảo quản: + Các viên nén hàm lượng 30, 50, 75 mg thường được bào chế dưới dạng viên ngậm, đóng trong vỉ màu vàng. + Các viên nén 100 mg được đóng trong lọ nhựa màu đen, hoặc màu trắng. + Các viên nén hàm lượng cao, như viên nén 500 mg được đóng trong vỉ màu vàng. + Các chế phẩm thuốc tiêm vitamin C trong nước được đóng trong ống thuỷ tinh màu trắng. 1.2.7. Các phương pháp định lượng vitamin C. - Phương pháp hoá học: Dựa vào tính khử của vitamin C, có thể định lượng vitamin C bằng: Phương pháp đo Iod [11,12,13,14,15,17]. + Cơ chế phản ứng của phương pháp định lượng vitamin C bằng Iod. + I2 + 2HI dùng chỉ thị hồ tinh bột để nhận biết điểm tương đương. Dùng Amonium ceri (IV) sulfat [11]. + Cơ chế phản ứng của phương pháp định lượng vitamin C bằng Amonium ceri (IV) sulfat. + 2Ce+4 + 2Ce+3 + 2H+ Dựa vào sự thay đổi màu sắc của dung dịch Ceri để nhận biết. Dùng 2,6-diclorophenol-indophenol [13,15,17]. + Cơ chế phản ứng của phương pháp định lượng vitamin C bằng 2,6-diclorophenol-indophenol. + + Acid ascorbic Acid dehydroascorbic Sản phẩm không màu Nhận biết điểm tương đương: Xuất hiện màu hồng bền vững. - Phương pháp lý hoá: + Định lượng vitamin C bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC): Pha động là dung dịch hỗn hợp Na2HPO4 và KH2PO4 ở pH = 2.5, detector 245 nm, cột sắc ký L39, 4.6-mm x 150-mm [17]. Từ diện tích peak tính được hàm lượng vitamin C. + Định lượng vitamin C bằng phương pháp quang phổ: [10,16] Do có nhóm endiol trong phân tử nên acid ascorbic hấp thụ ánh sáng tử ngoại. Chuẩn bị dung dịch acid ascorbic trong dung dịch đệm pH = 6,4. Đo ở D ở bước sóng λ = 265 nm. Tính kết quả dựa vào E1%1cm = 940 ở λ = 265 nm. [16]. Các yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng thuốc trong quá trình bảo quản. [1] Nhiệt độ. Dựa vào thực nghiệm, van’t Hoff đã nêu ra nguyên tắc gần đúng về ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng như sau: Tốc độ của phản ứng đồng thể thường tăng gấp 2 đến 3 lần khi nhiệt độ tăng lên 10oC. Cơ sở lý thuyết nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ đến tốc độ phản ứng dựa trên phương trình phản ứng của Arrhenius. K = A.e- hay lg = (- ) - k: hằng số tốc độ phản ứng. - T: nhiệt độ phản ứng. - E: năng lượng hoạt hoá. - R: hằng số khí lý tưởng pH. pH của dung dịch thuốc ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của thuốc, sự thay đổi pH có thể làm tăng hay giảm tốc độ phân huỷ dược chất, đôi khi làm thay đổi cơ chế phân huỷ. Khi dược chất là chất không ion hoá, sự phân huỷ trong dung dịch có tốc độ phản ứng được biểu thị tổng quát theo phương trình sau: V = - = k1[H+]c + k2c + k3[OH-]c Khi dược chất là đơn acid hay đơn base, tốc độ phân huỷ được viết tổng quát là: V = - = k1[H+]fHA + k2fHA + k3[OH-]fHA + k4[H+]fA + k5fA + k6[OH-]fA Với: fHA = = fA = = ánh sáng, độ ẩm, đồ bao gói. Các dược chất nhạy cảm với ánh sáng dễ bị phân huỷ nhanh khi có sự tác động của ánh sáng. Độ ẩm là tác nhân chính phân huỷ thuốc ở các dạng bào chế rắn. Sự có mặt của nước trong hàm ẩm của thuốc cũng như trong không khí thúc đẩy quá trình thuỷ phân, các tương tác giữa dược chất và tá dược trong dạng thuốc rắn. Các vật liệu thuỷ tinh dùng làm đồ bao gói có ưu điểm chống ẩm tốt, không thấm oxy không khí, nhưng cần chú ý nghiên cứu độ thôi kiềm, sự nhả các ion kim loại vào dung dịch gây ra các phản ứng phân huỷ thuốc. Các vật liệu dùng làm đồ bao gói có thể là polyethylen (PE), polypropylen (PP), polystyren (PS), polyvinylclorid (PV) có nhược điểm dễ thấm ẩm, thấm oxy không khí ở mức độ từng loại, ngoài ra còn có thể hấp phụ, tương tác với dược chất. Các vật liệu kim loại dùng làm đồ bao gói, có khả năng chống ẩm, chống thấm không khí nhưng có nhược điểm dễ bị ăn mòn điện hoá, tương tác với một số thành phần của thuốc, cần khắc phục bằng cách phủ lớp mỏng chất dẻo lên bề mặt kim loại. Vật liệu cao su dùng làm nắp, nút, có nhược điểm có thể hấp phụ dược chất cũng như nhả tạp chất vào dung dịch thuốc. Vài nét về các chế phẩm bào chế chứa vitamin C lưu hành ở Việt Nam. Hiện tại trên thị trường Việt Nam có một số chế phẩm vitamin C của các công ty nước ngoài lưu hành, nhưng đó đều là những chế phẩm vitamin C đạt chất lượng cao, với công nghệ bào chế hiện đại, và giá của vitamin C ngoại bao giờ cũng cao hơn vitamin C sản xuất trong nước rất nhiều. Ngoài chế phẩm thuốc với dược chất chính là vitamin C, trên thị trường, còn nhiều thuốc nước ngoài, ngoài dược chất chính của nó, còn chứa vitamin C như là dược chất tác dụng hỗ trợ trong điều trị. Và thường tồn tại dưới nhiều dạng bào chế khác nhau, bao gôm: Viên nén, viên nang, viên sủi, dạng siro, cốm pha dung dịch uống, thuốc tiêm. Bảng 1.1: Danh sách một số chế phẩm chứa vitamin C nước ngoài lưu hành tại Việt Nam. [6]. TT Tên thuốc Hoạt chất Dạng bào chế Hàm lượng 1. Efferalgan vitamin C Paracetamol; vitamin C Viên sủi 3. Laroscorbine Vitamin C Dung dịch tiêm 500 mg/5ml; 1 g/5ml 4. Plusssz vitamin C Vitamin C Viên sủi 60 mg 5. UPSA- C Vitamin C Viên sủi 1000 mg 6. Vitamin C Vitamin C Dung dịch tiêm 10% 7. Vitamin C 10% Aguettant Vitamin C Dung dịch tiêm 10% 8. Appeton with lysine vitamin C; D3; A; B1; B2; PP; L-lysine. Siro 9. Indian Lysozym, vitamin C, vitamin A. viên nang Mặt khác, cũng có rất nhiều có sở sản xuất trong nước sản xuất chế phẩm vitamin C dưới nhiều dạng bào chế khác nhau, bao gồm: Viên nén thường, viên nén bao phim, viên ngậm, thuốc tiêm. Với các hàm lượng hoạt chất đa dạng, từ viên nén 30mg đến viên nén 1000mg. Vitamin C dạng viên sủi cũng có một số cơ sở bắt đầu sản xuất, nhưng chất lượng chưa thể sánh được với thuốc ngoại. Và giá thành của vitamin C sản xuất trong nước thì rẻ hơn nhiều so với vitamin C ngoại, phù hợp với túi tiền và nhu cầu điều trị của đa số bệnh nhân. Theo hồ sơ đăng ký thuốc của cục quản lý Dược, hiện tại có 91 chế phẩm vitamin C sản xuất trong nước được cấp số đăng ký lưu hành. Bảng 1.2: Bảng thống kê các dạng bào chế chứa vitamin C được sản xuất trong nước. [5]. STT Dạng bào chế Hàm lượng Số đơn vị sản xuất 1. Viên ngậm 30 mg 1 50 mg 5 2. Viên nén 100 mg 5 3. Viên nang 250 mg 4 500 mg 17 4. Viên sủi 1000 mg 3 5. Thuốc tiêm 100 mg/ml 1 100 mg/2ml 2 500 mg/2ml 1 500 mg/5ml 2 1000 mg/5ml 2 Nhìn vào bảng thống kê ta thấy, chế phẩm vitamin C sản xuất trong nước, chủ yếu dưới dạng bào chế viên nang 500 mg, được đóng vỉ (10 viên/vỉ). Có thể nói với việc bào chế viên nang đóng vỉ, vitamin C được bảo quản rất tốt trước các tác nhân oxy hoá. Mặt khác việc lưu hành vitamin C dạng vỉ dễ dàng hơn, phù hợp với thị hiếu của người dân hơn, thuận tiện trong sử dụng. Phần 2: Thực nghiệm và kết quả. 2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu. 2.1.1. Nguyên vật liệu: - Dụng cụ: + Các dụng cụ thuỷ tinh chính xác: Bình định mức, pipet, buret. + Các dụng cụ thuỷ tinh trong định lượng: ống đong, bình nón nút mài, cốc có mỏ, phễu lọc. + Các dụng cụ khác: Chày cối, máy lắc, quả bóp, … + Cân phân tích Satorius. + Máy đo độ rã Pharmatest. + Máy đo pH Metrolm. - Hoá chất: + ống Na2S2O3 chuẩn (Viện kiểm nghiệm-Bộ y tế). + Iod tinh khiết. + KI tinh khiết. + Acid acetic băng. + KIO3 tinh khiết. + Dung dịch HCl đặc. + Dung dịch formaldehyd tinh khiết. + Chỉ thị hồ tinh bột. 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu. 2.1.2.1. Phương pháp chọn mẫu. Chúng tôi chọn các chế phẩm chứa vitamin C bao gôm cả viên nén và thuốc tiêm sản xuất trong nước lưu hành phổ biến trên thị trường Hà Nội. - Với viên nén 100 mg: Chúng tôi tiến hành đánh giá chất lượng sản phẩm của các đơn vị sau: + XNDPTW1: Với các lô: 0616 1004; 0107 1204; 0527 0105. SĐK: VNA-3613- 00. + XNDPTW2: Các lô: 231 1004; 256 1104 SĐK: VNA-3871- 00 + CTDP Hà Thành: Các lô: 01020204; 14161106. SĐK: V5-H12-04. - Với viên nén 500 mg: Chúng tôi tiến hành đánh giá chất lượng sản phẩm của các đơn vị sau: + XNDPTW2: Các lô: 60404; 80504; 100704. SĐK: VNA-3871-00. + CTDP Quảng Bình: Các lô: 1404; 4904; 5404. SĐK: V689-H12-05. + CTCPDPTW- vidipha: Các lô: 471203; 370804; 571204; 601204. SĐK: VNA-4984-02. + CTCPDP và DVYT Khánh Hội: Các lô: 040704; 050904. SĐK: VNB-0669-00. - Với thuốc tiêm vitamin C: Chúng tôi tiến hành đánh giá chất lượng sản phẩm của các đơn vị sau: + XNDPTW1: Các lô: 01 0404; 01 0804; 02 0904; 02 0205. SĐK: H02- 098- 01 + CTCPDPTW- vidipha: Các lô: 270804; 230804; 321104; 010105; 040205. SĐK: VNB-2082-04. 2.1.2.2.Phương pháp thực nghiệm. Chúng tôi nghiên cứu đánh giá các chỉ tiêu chất lượng dễ bị thay đổi trong quá trình bảo quản: Tính chất: Cảm quan. Độ rã (Đối với viên nén): Đo bằng máy thử độ rã pH (Đối với thuốc tiêm): Đo bằng máy pH met. Hàm lượng. - Đối với thuốc viên nén: Dùng phương pháp đo Iod. [7]. + Cân chính xác 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn. + Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng khoảng 0,2 (g) acid ascorbic. + Cho vào bình định mức 100 ml. + Thêm hỗn hợp (gồm 100 ml nước đun sôi để nguội và 10 ml dung dịch acid acetic 1 M) vừa đủ tới vạch. + Lắc kỹ và lọc nhanh, dùng giấy lọc khô. + Loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu. + Hút chính xác 50 ml dịch lọc cho vào bình nón nút mài. + Thêm 1 ml dung dịch hồ tinh bột và định lượng bằng dung dịch Iod 0.1 N cho đến khi xuất hiện màu xanh lam. (So với hàm lượng ghi trên nhãn) - D: Tương ứng với hàm lượng vitamin C ghi trên nhãn (g). - : Khối lượng trung bình của 1 viên (g). - mc: Lượng bột cân để định lượng (g). - : Thể tích dung dịch iod 0.1 N. - K: Hệ số hiệu chỉnh của dung dịch iod 0.1 N. - Đối với thuốc tiêm: Định lượng vitamin C bằng kali iodat 0.1 N. [7]. + Lấy chính xác một lượng chế phẩm tương ứng khoảng 200 mg acid ascorbic. + Thêm 0,25 ml dung dịch formaldehyd 1% (TT), 4 ml dung dịch HCl 2% (TT) và 0,5 ml dung dịch KI 10% (TT) và 2 ml hồ tinh bột. + Định lượng bằng dung dịch kali iodat 0.1 N cho đến khi xuất hiện màu xanh lam bền vững. - Vt: thể tích thuốc tiêm (ml). - D: Hàm lượng thuốc ghi trên nhãn (g). - K: Hệ số hiệu chỉnh của dung dịch KIO3 0.1 N. 2.1.2.3. Xử lý số liệu. Các thông số tính toán: - Độ lệch chuẩn: = Khoảng tin cậy: xi: Hàm lượng phần trăm của lần định lượng thứ i của một lô. n: Số lần định lượng của một lô. : Hàm lượng phần trăm trung bình của n lần định lượng. Sử dụng phần mềm excel 5.0 để tính toán. 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét. + Thời gian lấy mẫu: Tháng 3, tháng 4, năm 2005 + Đánh giá các chỉ tiêu chất lượng dễ bị thay đổi trong quá trình bảo quản: Tính chất, độ rã, hàm lượng. + Điều kiện thử nghiệm: Phòng thí nghiêm bộ môn Hoá phân tích, Trường đại học Dược Hà Nội. 2.2.1. Đánh giá chất lượng viên nén 100 mg. Sản phẩm của XNDPTW1: Quy cách đóng gói: 100 viên/lọ, lọ nhựa màu đen, nắp trắng. Kết quả đánh giá: + Lô: 0616 1004. Bảng 2.1: Kết quả định lượng vitamin C. kết quả lần 1 2 3 4 5 11,15 11,15 11,15 11,10 11,15 % 100,09 100,09 100,58 100,52 100,58 Kết quả thống kê Hàm lượng (%) trung bình = 100,37 % e = 0,2586 Với mỗi lô, chúng tôi định lượng bằng dung dịch I2 0.1 N 5 lần, sau đó tính hàm lượng phần trăm trung bình của lô thuốc sau 5 lần định lượng. Với phương pháp định lượng như trên với các lô khác chúng tôi thu được bảng số liệu như sau: Bảng 2.2: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm vitamin C của XNDPTW1. TT Lô sx Tính chất Độ rã Hàm lượng (%) (n = 5) 1. 0616 1004 viên màu trắng 3 phút 100.37 ± 0.2586 2. 0107 1204 viên màu trắng 2 phút 30’ 96.08 ± 0.3082 3. 0527 0105 viên màu trắng 2 phút 55’ 98.91 ± 0.2631 Yêu cầu Viên màu trắng hay trắng ngà Ê 15 phút 95,00 – 110,00 Nhận xét: Viên nén 100 mg của XNDPTW1 đạt tiêu chuẩn về cảm quan và hàm lượng. Giữa các lô không có sự thay đổi về màu sắc của viên, và hàm lượng dược chất trong viên vẫn đạt tiêu chuẩn chất lượng quy định theo DĐVN III. Về độ rã, thời gian rã của thuốc trong khoảng 2-3 phút. Như vậy viên rã hơi nhanh. Sản phẩm của XNDPTW2: Quy cách đóng gói: 100 viên/lọ, lọ nhựa màu đen nắp trắng. kết quả đánh giá: Bảng 2.3: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm vitamin C của XNDPTW2. TT Lô sx Tính chất Độ rã Hàm lượng(%) (n = 5) 1. 231 1004 viên trắng sáng 3 phút 20’ 102.18 ± 0.1686 2. 256 1104 viên trắng sáng 3 phút 25’ 99.65 ± 0.0219 Yêu cầu Viên màu trắng hay trắng ngà Ê 15 phút 95,00 – 110,00 - Nhận xét: Viên nén 100 mg của XNDPTW2 cũng giống như viên nén 100 mg của XNDPTW1, đạt tiêu chuẩn tốt về cảm quan và hàm lượng theo tiêu chuẩn DĐVN III. Về độ rã, thời gian rã của thuốc cũng hơi nhanh, chỉ khoảng hơn 3 phút, viên đã rã hết. Sản phẩm của CTDP Hà Thành: Quy cách đóng gói: 100 viên/lọ, hộp nhựa đen hoặc trắng, nắp trắng. Kết quả đánh giá: Bảng 2.4: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm vitamin C của CTDP Hà Thành. TT Lô sx Tính chất Độ rã Hàm lượng(%) (n = 5) 1. 01020204 viên trắng ngà vàng 4 phút 50’ 92.80 ± 0.1951 2. 14161106 viên trắng ngà vàng 1 phút 30’ 88.54 ± 0.1951 Yêu cầu Viên màu trắng hay trắng ngà Ê 15 phút 95,00 – 110,00 Nhận xét: Đây là cơ sở sản xuất chưa đạt tiêu chuẩn chất lượng GMP. Do vậy qua quá trình đánh giá chất lượng ta thấy thuốc của cơ sở này chưa đạt được chất lượng tốt. Cảm quan: Viên đã bị biến đổi màu sắc sang ố vàng mặc dù hạn dùng của thuốc còn dài. Hàm lượng: Thuốc không còn đạt hàm lượng theo tiêu chuẩn DĐVN III quy định. Đối với lô 01020204 thì hàm lượng đỡ hơn, đạt 92,80%. Đây là lô được sản xuất trước, nhãn và lọ nhựa đựng thuốc khác với lô 14141106, lô này có hộp màu trắng, nhãn được trình bày hơi nhoè. Có thể lô này được sản xuất theo một công thức bào chế khác so lô ra sau. Đối với lô 14141106, hàm lượng của viên đã giảm rất nhanh, chỉ còn đạt 88,54%, mặc dù hạn dùng của thuốc còn tới 19 tháng. Đây là lô có quy cách đóng gói khác lô trên: hộp đen, nhãn in đẹp. Như vậy hình thức bao bì đã được cải tiến để phù hợp hơn với thị trường. Nhưng hàm lượng dược chất lại thay đổi quá nhanh. Độ rã: Lô 01020204 có thời gian rã là 4 phút 50’. Như vậy độ rã là được. Lô 14161106 thời gian rã là 1 phút 30’. Thuốc rã quá nhanh. Tổng hợp kết quả đánh giá chất lượng viên nén 100 mg ta thu được bảng kết quả sau: Bảng 2.5. Kết quả đánh giá chất lượng viên nén 100 mg. Cơ sở sản xuất Lô sx Tính chất Độ rã Hàm lượng Yêu cầu Viên màu trắng hay trắng ngà Ê 15 phút 95,00 – 110,00 XNDPTW1 0616 1004 Đạt Đạt Đạt 0107 1204 Đạt Đạt Đạt 0527 0105 Đạt Đạt Đạt XNDPTW2 231 1004 Đạt Đạt Đạt 256 1104 Đạt Đạt Đạt CTDP Hà Thành 01020204 Không đạt Đạt Không đạt 14161106 Không đạt Đạt Không đạt 2.2.2. Đánh giá chất lượng viên nén 500 mg: Sản phẩm của XNDPTW2: Quy cách đóng gói: 10 viên/vỉ, viên màu trắng, không bao phim. Kết quả đánh giá: Bảng 2.5: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm vitamin C của XNDPTW2. TT Lô sx Tính chất Độ rã Hàm lượng(%) (n = 5) 1. 60404 viên trắng hơi sẫm màu 7 phút 30’ 96.93 ± 0.0187 2. 80504 viên trắng hơi sẫm màu 6 phút 97.72 ± 0.1789 3. 100704 viên trắng hơi sẫm màu 7 phút 10’ 98.43 ± 0.2161 Yêu cầu Viên giữ được màu bao phim ban đầu Ê 30 phút 95,00 – 110,00 - Nhận xét: Hàm lượng: Thuốc đạt tiêu chuẩn về hàm lượng, hàm lượng của thuốc giảm dần theo thời gian. Lô lâu nhất mà chúng tôi đánh giá là lô 60404, hạn dùng của thuốc còn 12 tháng nhưng hàm lượng hoạt chất giảm còn 96,93%. Như vậy có thể trước khi hết hạn sử dụng, hàm lượng dược chất không còn đạt theo tiêu chuẩn DĐVN quy định. Độ rã: Thời gian rã của thuốc là 7-8 phút. Như vậy độ rã của viên là khá tốt. Cảm quan: Cả 3 lô chúng tôi đánh giá thì viên thuốc đã bị biến màu, không còn trắng sáng như các lô mới. Lô 60404 ra trước nhất thì có màu sẫm nhất. Như vậy về cảm quan của thuốc là không đạt. Nguyên nhân một phần có thể là sản phẩm vitamin C 500 mg của XNDPTW 2 không được bao phim bảo vệ nên dược chất càng dễ bị oxy hoá, càng nhanh bị biến màu. Sản phẩm của CTDP Quảng Bình. Quy cách đóng gói: 10 viên/vỉ, viên bao phim màu đỏ. Kết quả đánh giá: Bảng 2.6: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm vitamin C của CTDP Quảng Bình. TT Lô sx Tính chất Độ rã Hàm lượng(%) (n = 5) 1. 1404 viên màu đỏ 14 phút 97.95 ± 0.2270 2. 4904 viên màu đỏ sáng 13 phút 30’ 98.83 ± 0.2629 3. 5404 viên màu đỏ sáng 12 phút 98.80 ± 0.1956 Yêu cầu Viên giữ được màu bao phim ban đầu Ê 15 phút 95,00 – 110,00 Nhận xét: Cảm quan: Chế phẩm vitamin C được bao phim bảo vệ nên về cảm quan, viên bóng đẹp. Và trong các lô chúng tôi đánh giá, không có sự thay đổi nhiều trong màu sắc của viên. Chỉ có lô 1404 ra trước nên viên không được đỏ tươi như các lô ra sau. Hàm lượng: Trong 3 lô chúng tôi đánh giá đều đạt hàm lượng theo tiêu chuẩn DĐVN III quy định. Độ rã: thời gian rã của viên khoảng 12-14 phút, như vậy là đạt độ rã của viên bao phim. CTCPDPTW – Vidipha. Quy cách đóng gói: 10 viên/vỉ, viên bao phim màu đỏ. Kết quả đánh giá: Bảng 2.7: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm vitamin C của CTCPDPTW- Vidipha. TT Lô sx Tính chất Độ rã Hàm lượng(%) (n = 5) 1. 471203 viên màu đỏ xám 8 phút 97.00 ± 0.0000 2. 370804 viên màu đỏ tươi 7 phút 30’ 99.70 ± 0.0249 3. 571204 viên màu đỏ tươi 5 phút 30’ 99.06 ± 0.2465 4. 601204 viên màu đỏ tươi 6 phút 30’ 100.26 ± 0.2246 Yêu cầu Viên giữ được màu bao phim ban đầu Ê 15 phút 95,00 – 110,00 Nhận xét: Cảm quan: Chế phẩm Vitamin C của CTCPDPTW- Vidipha cũng được bao phim bảo vệ, viên đỏ bóng đẹp. Trong 4 lô chúng tôi đánh giá, chỉ có lô 471203 là lô ra rất lâu rồi, và không còn đạt về cảm quan của thuốc: viên đã có sự thay đổi màu sắc khác hẳn so với các lô mới, viên đã chuyển sang màu đỏ xám, mặc dầu hạn dùng của thuốc còn 8 tháng. Hàm lượng: Tất cả các chế phẩm đều đạt về hàm lượng theo tiêu chuẩn DĐVN III quy định. Mặc dầu lô 471203 không còn đạt về cảm quan nữa, nhưng hàm lượng dược chất vẫn đạt, có thể là do viên đã được bao phim nên bảo vệ được dược chất khá tốt trước các tác nhân oxy hoá. Độ rã: Mặc dầu được bao phim nhưng thời gian rã của thuốc trong các lô chúng tôi đánh giá chỉ từ 5-8 phút. Như vậy độ rã của viên là đạt. CTCPDP và DVYT Khánh Hội. Quy cách đóng gói: 10 viên/vỉ, viên bao phim màu da cam. Kết quả đánh giá: Bảng 2.8: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm vitamin C của CTCPDP và DVYT Khánh Hội. TT Lô sx Tính chất Độ rã Hàm lượng(%) (n = 5) 1. 040704 viên màu da cam hơi sẫm 8 phút 30’ 98.06 ± 0.2577 2. 050904 viên màu da cam hơi sẫm 8 phút 50’ 96.99 ± 0.0164 Yêu cầu Viên giữ được màu bao phim ban đầu Ê 15 phút 95,00 – 110,00 Nhận xét: Hàm lượng: Đạt theo tiêu chuẩn DĐVN III quy định. Độ rã: Thời gian rã của viên khoảng từ 8-9 phút. Như vậy độ rã của viên là đạt. Cảm quan: Viên được bao phim màu vàng da cam, nhưng viên to, không được bóng đẹp, chữ in trên viên không được nét. Các lô chúng tôi đánh giá thì màu sắc của viên không còn được sáng, đã có sự thay đổi ít về màu sắc của viên. Tổng hợp kết quả đánh giá chất lượng viên nén 500 mg ta thu được bảng kết quả sau: Bảng 2.9. Kết quả đánh giá chất lượng viên nén 100 mg. Cơ sở sản xuất Lô sx Tính chất Độ rã Hàm lượng Yêu cầu Viên giữ được màu bao phim ban đầu Ê 30 phút 95,00 – 110,00 XNDPTW2 60404 Không đạt Đạt Đạt 80504 Không đạt Đạt Đạt 100704 Không đạt Đạt Đạt CTDP Quảng Bình 1404 Đạt Đạt Đạt 4904 Đạt Đạt Đạt 5404 Đạt Đạt Đạt CTCPDPTW - Vidipha 471203 Đạt Đạt Đạt 370804 Đạt Đạt Đạt 571204 Đạt Đạt Đạt 601204 Đạt Đạt Đạt CTCPDP và DVYT Khánh Hội 040704 Không đạt Đạt Đạt 050904 Không đạt Đạt Đạt 2.2.2. Đánh giá chất lượng thuốc tiêm Vitamin C. XNDPTW1: Quy cách đóng gói: 500 mg/5ml; 1 g/5ml; lọ màu trắng. Kết quả đánh giá: Bảng 2.9: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm vitamin C của XNDPTW1. TT Lô sx Tính chất pH Hàm lượng(%) (n = 5) 1. 01 0404 dung dịch màu vàng rất rõ. 6.44 95.23 ± 0.1205 2. 01 0804 dung dịch màu hơi vàng 97.18 ± 0.1205 3. 02 0904 dung dịch màu hơi vàng 6.50 97.22 ± 0.1205 4. 02 0205 dung dịch trong suốt 97.66 ± 0.1205 Yêu cầu Dung dịch trong, không màu hay màu vàng nhạt 5 - 7 95,50 – 105,00 - Nhận xét: Cảm quan: + Lô 010404 đã chuyển sang màu vàng rõ rệt, mặc dù hạn dùng của thuốc còn 6 tháng. + Các lô 010804 và lô 020904 đã có màu hơi vàng, quan sát thấy rõ bằng mắt thường. Hạn dùng các thuốc này còn 11 tháng. + Lô 020205 mới sản xuất nên dung dịch còn trong suốt. Hàm lượng: Lô 010404 không còn đạt đủ hàm lượng theo tiêu chuẩn DĐVN III quy định đối với thuốc tiêm vitamin C. Các lô còn lại còn đạt tiêu chuẩn quy định nhưng hàm lượng dược chất có giảm dần theo thời gian. pH: Khoảng 6,5 như vậy là vẫn đạt theo tiêu chuẩn DĐVN III quy định (pH từ 5-7). CTCPDPTW – Vidipha. Dạng bào chế: 500 mg/5ml; 1 g/5ml; lọ màu trắng. Tên biệt dược: Cevitề Kết quả đánh giá: Bảng 2.10: Kết quả đánh giá các chỉ tiêu chất lượng chế phẩm vitamin C của CTCPDPTW- Vidipha. TT Lô sx Tính chất pH Hàm lượng(%) (n = 5) 1. 270804 dung dịch hơi đục 6.97 103.07 ± 0.0984 2. 230804 dung dịch hơi đục 6.92 102.68 ± 0.1205 3. 321104 dung dịch trong suốt 6.70 103.43 ± 0.0984 4. 010105 dung dịch trong suốt 6.78 104.70 ± 0.1205 5. 040205 dung dịch trong suốt 105.49 ± 0.0984 Yêu cầu Dung dịch trong, không màu hay màu vàng nhạt 5,00 – 7,00 95,50 – 105,00 - Nhận xét: Cảm quan: Hai lô 270804 và 230804 màu dung dịch thuốc hơi đục, không được trong như các lô mới. Mặc dù hạn dùng của thuốc còn 16 tháng. Các lô còn lại đều trong suốt, do các lô đều mới. Hàm lượng: Hàm lượng thuốc tiêm của Vidipha thường cao, trong các lô chúng tôi đánh giá, hàm lượng đều trên 100%. Trong các lô này, lô mới nhất là lô 040205, hàm lượng dược chất lên tới 105,49%, như vậy với hàm lượng dược chất này, đã cao hơn theo tiêu chuẩn quy định của DĐVN III (95,5-105%). Như vậy coi như không đạt theo tiêu chuẩn quy định. Hàm lượng dược chất cũng đã giảm dần theo thời gian, từ lô lâu nhất là lô 230804 tới lô mới nhất 040205, tức là cách nhau khoảng 6 tháng. Hàm lượng dược chất thay đổi 2,81%. pH: pH của thuốc tiêm vitamin C khá cao, các lô 270804 và 230804 có pH xấp xỉ 7. Với pH như vậy thuốc tiêm càng nhanh chóng bị phân huỷ dược chất, thuốc sẽ chóng hỏng. Tổng hợp kết quả đánh chất lượng thuốc tiêm vitamin C ta thu được bảng sau: Bảng 2.11. Kết quả đánh giá chất lượng thuốc tiêm vitamin C. Cơ sở sản xuất Lô sx Tính chất pH Hàm lượng(%) (n = 5) Yêu cầu Dung dịch trong, không màu hay màu vàng nhạt 5,00 – 7,00 95,50 – 105,00 XNDPTW1 01 0404 Không đạt Đạt Không đạt 01 0804 Không đạt Đạt 02 0904 Đạt Đạt Đạt 02 0205 Đạt Đạt CTCPDPTW - Vidipha 270804 Không đạt Đạt Đạt 230804 Không đạt Đạt Đạt._.