Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và biến chứng bệnh Basedow tại khoa Nội tiết - Đái tháo đường BV Bạch Mai trong 4 năm 1998-2001

n khám và điều trị muộn khi bệnh đã biểu hiện rõ ràng và đã kèm theo biến chứng nặng nề về tim mạch, mắt, cơn cường giáp, suy kiệt... nên việc điều trị vẫn chưa đạt được kết quả mong muốn. Cùng với sự phát triển của nền kinh tế - xã hội, của khoa học kỹ thuật, khả năng chẩn đoán sớm và chính xác, đồng thời nhận thức của người dân về bệnh cũng nâng cao hơn giúp cho chẩn đoán và điều trị bệnh ngày càng được cải thiện. Hiện nay, những công trình nghiên cứu về tình hình bệnh Basedow ở Việt Nam còn chưa nhiều. Để góp phần tìm hiểu, nhận xét và đánh giá tình hình bệnh hiện nay, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài "Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và biến chứng bệnh Basedow tại khoa Nội tiết - Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai trong 4 năm (1998 - 2001)" với mục đích: 1. Nhận xét về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh Basedow tại khoa Nội tiết - Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai. 2. Tìm hiểu một số biến chứng thường gặp của bệnh. Chương II : tổng quan 1. Đại cương: Bệnh Basedow là bệnh cường chức năng, phì đại và quá sản tuyến giáp. Những biến đổi bệnh lý trong các cơ quan và tổ chức là do tác dụng của các hormon tuyến giáp tiết ra quá nhiều vào trong máu. Hiện nay, bệnh Basedow được xếp vào một bệnh có cơ chế tự miễn dịch. Định nghĩa: Bệnh Basedow là một bệnh cường chức năng tuyến giáp (hyperthyroidism), kết hợp với bướu phì đại lan toả (hyperplastic diffusely goiter) do kháng thể kháng trực tiếp receptor tiếp nhận TSH, kháng thể này tác động như một chủ vận (agonist) của TSH. Bệnh mang nhiều tên gọi khác nhau. Bệnh Graves (Graves’ disease). Bệnh bướu giáp có lồi mắt (Exophthalmic goiter). Bệnh Basedow ( Basedow’s disease). Bệnh Parry (Parry’s disease). Bệnh cường chức năng tuyến giáp do miễn dịch (immunogenic hyperthyroidism). 2. Lịch sử lâm sàng học cường chức năng giáp: Cùng với sự phát triển của y học nói chung và chuyên ngành nội tiết học nói riêng, sự hiểu biết về bệnh lý tuyến giáp cũng ngày càng được nâng cao, tuy chỉ trong thời gian ngắn nhưng đã có nhiều thành tựu trong cả lĩnh vực chẩn đoán bệnh cũng như lĩnh vực điều trị bệnh. Lâm sàng học các chứng ưu năng giáp có thể chia ra 3 giai đoạn:[9] - Giai đoạn lâm sàng: Ngay từ năm 1722, trong một chuyên luận của mình, Saint Yves đã nói đến lồi mắt. Năm 1800, Flajani lần đầu tiên mô tả chứng tim cường giáp, và sau đó năm 1825 Parry C.H. báo cáo trong 5 bệnh án của một bệnh trùng hợp nhau về triệu chứng tim to ra, và ông cho rằng bệnh đó là do sự to lên của tuyến giáp. Trên thực tế, bướu giáp có lồi mắt đã được Graves phân lập từ 1839 (nhưng đến 1843 mới công bố) gần như đồng thời với Basedow (1840). ở giai đoạn này bệnh Basedow chỉ là một sự phân lập đơn thuần có tính chất mô tả mà Peter tóm tắt trong 6 từ: "tim to, cổ to, mắt to". Đến cuối thế kỷ XIX, Pierre Marie nêu thêm được triệu chứng cơ bản thứ tư "run tay", đồng thời phân biệt được bướu cổ lồi mắt tiên phát với thứ phát sau bướu cổ đơn thuần. Năm 1912, Plummer H.S. phân biệt và mô tả một bướu tuyến độc có những dấu hiệu nhiễm độc giáp nhưng không có lồi mắt. - Giai đoạn chuyển hoá: Năm 1893, Magnus Levy đã phát hiện vai trò của tuyến giáp trong việc trao đổi hô hấp nhưng tới đầu thế kỷ XX, Muller, Petter Koffer,... phương pháp đo chuyển hoá cơ sở đánh giá sinh nhiệt và đưa vào ứng dụng trong chẩn đoán nhiễm độc giáp. - Giai đoạn sinh học hiện đại: Người ta chứng minh được có mối liên hệ qua lại giữa tuyến yên và tuyến giáp với cơ chế điều hoà ngược (feedback). TRH có tác dụng kích thích các tế bào hướng giáp giải phóng ra TSH. Năm 1941-1943, Rawson, Jeantet, Astwood đã phát minh các thuốc kháng tuyến giáp tổng hợp. Năm 1938, Hamilton và Soley đã sử dụng I131 trong chẩn đoán và điều trị. Nhiều tiến bộ về lý sinh và sinh hoá có giá trị giúp thăm dò chức năng tuyến giáp, ví dụ đường cong độ tập trung I131 (Gilbert - Dreyfus và cộng sự, 1950), chụp nhấp nháy tuyến giáp, các nghiệm pháp động kích thích (Quérido) và kìm hãm tuyến giáp (Werner), đo phản xạ đồ gân gót (Lawson, 1958), nhiều cách đánh giá Iode huyết, hocmon huyết (Hamolsky). Các nghiệm pháp trên đã giúp nhiều cho chẩn đoán bệnh, nhất là các trường hợp khó khăn, các triệu chứng lâm sàng không rõ rệt, dễ nhầm lẫn. Việc phát hiện ra LATS (Long Acting Thyroid Stimulator) của Adams và Purves (1956), Mac Kenzie (1958), Munro (1959) mở đầu một hướng mới đặc sắc, đánh giá bản sắc tự miễn dịch của bệnh mà LATS được chứng minh là một globulin miễn dịch, một tự kháng thể. Đi sâu nghiên cứu, vấn đề càng trở nên phức tạp và đến nay, người ta cho rằng các globulin miễn dịch kích thích tuyến giáp rất là đa dạng. 3. Điều hoà chức năng tuyến giáp. Sự phát triển và hoạt động của tuyến giáp được kiểm soát bởi vùng dưới đồi, tuyến yên, tuyến giáp và một số yếu tố khác theo cơ chế điều hoà ngược (feedback). Quá trình bài tiết hormon giáp chịu sự kiểm soát của TSH theo cơ chế điều hoà ngược âm tính. Lượng hormon giáp tự do lưu hành trong máu điều khiển lượng TSH sẽ tiết ra. Trong tình trạng sinh lý, khi hormon giáp giảm, TSH tăng lên, và ngược lại. TSH chịu sự kiểm soát của TRH do vùng dưới đồi tiết ra. Tuy nhiên sự kiểm soát ngược của hormon giáp đối với sự tiết TRH chưa được công nhận. Cả T3 và T4 đều tham gia cơ chế “feedback”. Tuy nhiên T3 chiếm ưu thế bởi vì có những thụ thể có ái tính cao đối với nó ở thuỳ trước tuyến yên. 4. Tác dụng sinh lý của hormon giáp. 4.1. Tác dụng lên sự phát triển. - Trong thời kỳ bào thai, tuyến giáp và hệ thống thuỳ trước tuyến yên liên quan TSH bắt đầu hoạt động từ tuần lễ thứ 11. Trước thời kỳ này tuyến giáp của bào thai không thu nhận iode phóng xạ, do nồng độ cao của enzym loại 3-5’ deiodinase của nhau thai, hầu hết T3 và T4 của máu mẹ bị bất hoạt trong nhau thai và rất ít hormon giáp dạng tự do đến tuần hoàn nhau thai. Chính lượng hormon tự do từ máu mẹ tuy ít nhưng rất quan trọng cho sự phát triển sơ bộ của não. Tuy nhiên, sau 11 tuần, thai phát triển phụ thuộc vào hormon giáp của bản thân nó. Nếu lượng iode cung cấp cho người mẹ trong thời kỳ có thai giảm thì hormon tuyến giáp không được bài tiết đủ. Trong thời kỳ bào thai sự phát triển và trưởng thành của não sẽ chậm lại, não của đứa trẻ sẽ nhỏ hơn bình thường. Nếu không được điều trị bằng hormon tuyến giáp ngay vài ngày đến vài tuần sau khi sinh thì trí tuệ của đứa trẻ sẽ kém phát triển gây ra bệnh đần độn do thiếu iode. [19], [17]. - Hormon giáp làm tăng tốc độ phát triển cơ thể trong thời kỳ đang lớn của đứa trẻ. ở những đứa trẻ bị ưu năng tuyến giáp, sự phát triển của xương nhanh hơn nên đứa trẻ cao sớm hơn so với tuổi, nhưng đồng thời xương cũng trưởng thành nhanh hơn, cốt hoá sớm hơn làm cho thời kỳ trưởng thành của đứa trẻ ngắn lại và đứa trẻ có chiều cao của người trưởng thành sớm hơn. ở những trẻ bị nhược năng tuyến giáp, mức phát triển sẽ chậm lại, nếu không được phát hiện và điều trị sớm đứa trẻ sẽ bị lùn. 4.2. Tác dụng lên chuyển hoá tế bào. - Hormon tuyến giáp làm tăng hoạt động chuyển hoá của hầu hết các mô trong cơ thể. Mức chuyển hoá cơ sở có thể tăng từ 60-100% trên mức bình thường nếu hormon tuyến giáp được bài tiết nhiều. - Tăng tốc độ các phản ứng hoá học, tăng tiêu thụ và giáng hoá Protid - Lipid - Glucid để cung cấp năng lượng. - Tăng số lượng và kích thước các ty thể, do đó làm tăng tổng hợp ATP để cung cấp năng lượng cho các hoạt động chức năng của cơ thể. Tuy nhiên sự tăng số lượng và hoạt động của ty thể có thể vừa là nguyên nhân làm tăng hoạt động của các tế bào. vừa là kết quả của sự tăng hoạt động của tế bào. Khi nồng độ hormon tuyến giáp quá cao, các ty thể phồng to sẽ gây tình trạng mất cân xứng giữa quá trình oxy hoá và quá trình phosphoryl hoá nên một lượng lớn năng lượng sẽ thải ra dưới dạng nhiệt chứ không được tổng hợp dưới dạng ATP. - Tăng vận chuyển ion qua màng tế bào. Hormon tuyến giáp có tác dụng hoạt hoá men Na+H+-ATPase do đó làm tăng vận chuyển cả ion Na+ và K+ qua màng tế bào của một số mô. Vì quá trình này cần sử dụng năng lượng và tăng sinh nhiệt nên người ta cho rằng đây chính là một trong những cơ chế làm tăng mức chuyển hoá của cơ thể của hormon giáp. 4.3. Tác dụng lên chuyển hoá Glucid. Hormon tuyến giáp tác dụng lên hầu như tất cả các giai đoạn của quá trình chuyển hoá Glucid bao gồm: Tăng nhanh thoái hoá glucose ở các tế bào. Tăng phân giải glycogen. Tăng tạo đường mới. Tăng hấp thu glucose ở ruột. Tăng bài tiết insulin. Do những tác dụng trên nên hormon tuyến giáp làm tăng nồng độ glucose trong máu nhưng chỉ tăng nhẹ. 4.4. Tác dụng lên chuyển hoá Lipid. Tất cả các giai đoạn của chuyển hoá lipid cũng tăng dưới tác dụng của hormon tuyến giáp vì lipid chính là nguồn chủ yếu cung cấp năng lượng cho cơ thể. - Tăng thoái hóa lipid ở các mô mỡ dự trữ, do đó làm tăng nồng độ acid béo tự do trong máu. - Tăng oxy hoá acid béo tự do ở mô. - Giảm lượng cholesterol, phosspholipid, triglycerid ở huyết tương. Ngược lại người bị nhược năng tuyến giáp kéo dài có thể có tình trạng rối loạn mỡ máu gây ra xơ vữa mạch. Một trong những cơ chế làm giảm nồng độ cholesterol trong máu của hormon tuyến giáp là do chúng làm tăng tốc độ bài xuất cholesterol qua mật rồi thải ra ngoài theo phân. Một cơ chế khác nữa đó là hormon tuyến giáp làm tăng số lượng các receptor gắn đặc hiệu với lipoprotein tỷ trọng thấp trên tế bào gan, do đó làm tăng quá trình lấy cholesterol ra khỏi máu. 4.5. Tác dụng trên chuyển hoá Protein. Hormon tuyến giáp vừa làm tăng tổng hợp protein vừa làm tăng thoái hoá protein. Trong thời kỳ đang phát triển, tác dụng làm tăng tổng hợp protein mạnh hơn nên có tác dụng thúc đẩy làm tăng tốc độ phát triển. Ngược lại khi hormon tuyến giáp được bài tiết quá nhiều, các kho protein dự trữ bị huy động và giải phóng protein vào máu. 4.6. Tác dụng lên chuyển hoá Vitamin. Do hormon tuyến giáp làm tăng nồng độ và hoạt động của nhiều men, mà vitamin lại là thành phần cơ bản để cấu tạo enzym và coenzym nên khi nồng độ hormon giáp tăng sẽ làm tăng nhu cầu tiêu thụ vitamin. Vì thế cơ thể thiếu một số vitamin quan trọng trong cường giáp. 4.7. Tác dụng lên hệ thống tim mạch. - Tác dụng lên mạch máu. Hormon giáp làm tăng chuyển hoá của hầu hết tế bào, do đó làm tăng mức tiêu thụ oxy, đồng thời tăng các sản phẩm chuyển hoá cuối cùng. Chính những chất này có tác dụng giãn mạch ở hầu hết các mô trong cơ thể. Như vậy làm tăng lượng máu đặc biệt lượng máu đến da bởi vì cơ thể có nhu cầu tăng thải nhiệt. Khi lượng máu đến mô tăng thì lưu lượng tim cũng tăng, đôi khi tăng 60% trên mức bình thường nếu hormon tuyến giáp được bài tiết quá nhiều. - Tác dụng lên nhịp tim. Hormon tuyến giáp có tác dụng tăng nhịp tim rõ hơn là tăng lưu lượng tim. Tác dụng này có lẽ do hormon tuyến giáp kích thích trực tiếp lên tim, do vậy không chỉ làm tim đập nhanh mà còn làm tim đập mạnh hơn. Sự đáp ứng nhạy cảm của nhịp tim đối với hormon tuyến giáp là một dấu hiệu quan trọng mà các nhà lâm sàng hay dùng để đánh giá mức độ bài tiết hormon tuyến giáp. - Tác dụng lên huyết áp. Dưới tác dụng của hormon tuyến giáp thì huyết áp trung bình không thay đổi. Tuy nhiên, do tim đập nhanh và mạnh hơn nên huyết áp tâm thu có thể tăng từ 10-15 mmHg, ngược lại huyết áp tâm trương lại giảm do giãn mạch ở những người bị ưu năng tuyến giáp. 4.8. Tác dụng lên hệ thống thần kinh cơ. - Tác dụng lên hệ thần kinh trung ương. Nhìn chung hormon tuyến giáp có tác dụng thúc đẩy sự phát triển cả về kích thước và chức năng của não. Nhược năng tuyến giáp gây tình trạng chậm chạp trong suy nghĩ. Nếu nhược năng xảy ra lúc mới sinh hoặc vài năm đầu sau khi sinh mà không được điều trị kịp thời sẽ dẫn đến thiểu năng trí tuệ. Ưu năng tuyến giáp lại gây trạng thái căng thẳng và có khuynh hướng rối loạn tâm thần như lo lắng quá mức, hoang tưởng. - Tác dụng lên chức năng cơ. Tăng nhẹ hormon tuyến giáp thường làm cơ tăng phản ứng (vigor), nhưng nếu lượng hormon được bài tiết quá nhiều, cơ sẽ trở nên yếu vì tăng thoái hoá protein của cơ. Mặt khác nếu thiếu hormon tuyến giáp, cơ đáp ứng kém với kích thích nhất là giãn rất chậm sau khi co cơ. Một trong những dấu hiệu đặc trưng của ưu năng tuyến giáp là run cơ. Đây không phải là loại run cơ biên độ lớn như run cơ của Parkinson hay run cơ do rét mà là loại run cơ nhanh nhưng nhẹ với tần số 10-15 lần trong 1 phút. Có thể quan sát hiện tượng này dễ hơn khi đặt một tờ giấy lên những ngón tay xoè rộng. Hiện tượng run cơ có lẽ là do các synap của trung tâm điều hoà trương lực cơ ở tuỷ sống được hoạt hóa quá mức. Run là một dấu hiệu quan trọng để đánh giá mức độ tác dụng của hormon tuyến giáp đối với hệ thần kinh trung ương. - Tác dụng lên ngủ. Do hormon tuyến giáp có tác dụng hoạt hoá synap nên những người bị ưu năng tuyến giáp thường rất mệt nhưng lại luôn ở trong tình trạng bị hưng phấn nên rất khó ngủ. Ngược lại, người nhược năng tuyến giáp lại ngủ nhiều, có thể ngủ tới 12-14 giờ trong một ngày. 4.9. Tác dụng lên cơ quan sinh dục. Để có sự phát triển và hoạt động bình thường của cơ quan sinh dục, tuyến giáp cần hoạt động bình thường. ở nam giới thiếu horrmon tuyến giáp có thể mất tình dục, nhưng bài tiết quá nhiều lại gây liệt dương. ở nữ giới thiếu hormon tuyến giáp thường gây băng kinh, đa kinh. nhưng thừa hormon lại gây ít kinh hoặc gây vô kinh và giảm dục tính. Tác dụng của hormon tuyến giáp lên chức năng sinh dục không phải là tác dụng đặc hiệu mà có lẽ là sự phối hợp giữa tác dụng kích thích trực tiếp lên chuyển hoá của tuyến sinh dục với tác dụng kích thích hoặc ức chế chức năng sinh dục thông qua hormon tuyến yên. 4.10. Tác dụng lên các tuyến nội tiết khác. Hormon tuyến giáp tăng mức bài tiết của hầu hết các hormon nội tiết khác nhưng đồng thời cũng lại tăng nhu cầu sử dụng hormon của các mô. Ví dụ: nồng độ thyroxin tăng sẽ làm tăng mức chuyển hoá glucose ở khắp nơi trong cơ thể nhưng chính vì thế mà nó cũng làm tăng nhu cầu bài tiết insulin từ tuyến tuỵ. Thyroxin làm tăng chuyển hoá hormon vỏ thượng thận ở gan nên lại làm tăng cơ chế điều hoà ngược để tăng sản xuất ACTH từ tuyến yên và kết quả cuối cùng là tuyến vỏ thượng thận tăng bài tiết hormon vỏ thượng thận. 5. Bệnh nguyên. Bệnh Basedow, trước đây, được coi như có nguyên nhân tổn thương tuyến giáp, rồi vùng dưới đồi – tuyến yên. Hiện nay, nhờ những tiến bộ về miễn dịch học, người ta biết rõ nguyên nhân sinh bệnh của Basedow, đó là một bệnh tự miễn. ở người có cơ địa di truyền, những rối loạn miễn dịch xảy ra do tác dụng của những yếu tố môi trường (nhiễm trùng có thể gây ra sự kích thích không đặc hiệu đối với hệ thống miễn dịch). Rối loạn miễn dịch (rối loạn miễn dịch tế bào và miễn dịch thể dịch) gây ra những tổn thương của tế bào tuyến giáp. - Rối loạn miễn dịch tế bào có vai trò chủ yếu ban đầu. - Rối loạn miễn dịch thể dịch được biết do thấy có sự có mặt các kháng thể kháng tuyến giáp trong máu lưu thông. Hai loại tự kháng thể có trong 80% - 90% bệnh nhân bị Basedow là: kháng thể kháng globulin tuyến giáp và kháng thể kháng microsom. Trong số 10%-20% bệnh nhân còn lại, sự không có mặt của các kháng thể trên được giải thích bởi sự có mặt những phức hợp miễn dịch lưu thông. Sự có mặt của các tự kháng thể và phức hợp miễn dịch lưu thông chứng tỏ nguồn gốc rối loạn miễn dịch của bệnh Basedow. Chất kháng thể được biết trước đây có khả năng kích thích tuyến giáp của thỏ, hoạt động như TSH, nhưng tác dụng chậm hơn, có tên là LATS (long acting thyroid stimulator). LATS không có tác dụng kích thích tuyến giáp của người. Những rối loạn về miễn dịch thể dịch là hậu quả của những rối loạn miễn dịch tế bào, tạo ra một vòng luẩn quẩn trong quá trình sinh bệnh Basedow.[19] Một vài yếu tố ghi nhận có thể gây đáp ứng miễn dịch trong Basedow như: - Thai nghén, nhất là giai đoạn chu sinh (hậu sản). - Dùng nhiều iode, đặc biệt dân cư sống trong vùng thiếu iode, có thể iode làm khởi phát bệnh Basedow tiềm tàng. - Dùng lithium làm thay đổi đáp ứng miễn dịch. - Nhiễm vi khuẩn và nhiễm virus. - Ngừng corticoid đột ngột. - Người có HLA-B8, DRw3 (dân cùng Caucase), HLA-Bw36 (Nhật Bản), HLA-Bw46, B5 (Trung Quốc), và HLA B17 (da đen). - Vai trò stress chưa được khẳng định. 6. Cơ chế bệnh sinh. Cho tới nay, cơ chế bệnh sinh vẫn chưa hoàn toàn sáng tỏ, nhưng người ta thấy rằng trong bệnh Basedow có tăng nồng độ các hormon tuyến giáp. Vậy nguyên nhân nào gây ra hiện tượng trên. Có thể do các luận thuyết sau đây: [1], [3], [4] + Rối loạn trục điều hoà dưới đồi - tuyến yên - tuyến giáp: Giả thuyết này dựa trên cơ sở là ảnh hưởng của những yếu tố tâm thần tới sự xuất hiện bệnh hoặc thường gặp bệnh ở một số giai đoạn trong đời sống: dậy thì, thai nghén, mãn kinh. Đây là những thời điểm hệ dưới đồi - tuyến yên hoạt động quá mức làm tiết nhiều TSH. Tuy nhiên có nhiều lý do bác bỏ thuyết trên vì bệnh Basedow có thể xuất hiện và tồn tại ở cả những bệnh nhân suy thuỳ trước tuyến yên hoặc ở những bệnh nhân đã cắt bỏ tuyến yên. Định lượng TSH bằng phương pháp siêu nhạy (IRMA - Immunoradiometric assay... ) ở những bệnh nhân Basedow không thấy tăng. Điều trị tuyến yên bằng phẫu thuật hay bằng phóng xạ không thấy làm giảm tăng năng giáp. Trong bệnh Basedow ngoài sự tăng các hormon giáp, người ta còn thấy xuất hiện một số các yếu tố khác như tự kháng thể kháng tuyến giáp và nhiều yếu tố miễn dịch khác. + Cơ chế tự miễn dịch. Theo quan điểm miễn dịch học thì hiện nay bệnh Basedow được coi là một rối loạn tự miễn dịch cơ quan đặc hiệu (Organspecific Autoimmune Disorder) [9] với đặc diểm có kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb), kháng thể này kích thích tuyến giáp như sự kích thích đặc hiệu của TSH, được gọi là kháng thể kích thích tuyến giáp (Thyroid Stimulating Antibody) [19], [32] Năm 1956, Adams và Purves đã phát hiện thấy trong huyết thanh bệnh nhân cường giáp do bệnh Basedow có một chất với hoạt tính kích thích tuyến giáp chuột lang trong thời gian dài hơn so với tác dụng kích thích tuyến giáp của TSH.[9], [30]. Từ năm 1960, người ta đưa ra thuật ngữ chất kích thích tuyến giáp hoạt động kéo dài (Long-acting thyroid stimulator - LATS). Sau đó Kriss và cộng sự (1964) đã xác định LATS là một loại IgG. Phải chờ đến 10 năm sau, Manley (1974) và Mendi (1975) mới phát hiện ra rằng các phân tử IgG này ức chế sự gắn của TSH (dùng TSH gắn với 125I) vào thụ thể tương ứng trên màng Plasma tế bào tuyến giáp. Khi nghiên cứu trên chuột, người ta chỉ phát hiện thấy LATS ở khoảng 50% bệnh nhân bị bệnh Basedow, vì vậy người ta còn nghi ngờ vai trò của nó trong bệnh sinh. Hiện nay, người ta thấy một nửa số bệnh nhân Basedow không phát hiện được LATS là do sử dụng phương pháp phát hiện có độ nhạy quá thấp. [32] Năm 1967, Adams và Kendy; Pirmik và Munso (1975) đã tìm thấy chất bảo vệ LATS của tuyến giáp gọi là LATS - Protector (LATS - P), chất này tìm thấy ở 90% bệnh nhân Basedow [38] Hiện nay người ta có thể phát hiện các loại kháng thể trên bằng phương pháp kích thích tuyến giáp cả in vivo và in vitro bằng kỹ thuật điều biến thụ thể. Nếu dùng kỹ thuật kích thích tuyến giáp in vivo hoặc in vitro kháng thể thường được gọi là kháng thể kích thích tuyến giáp (Thyroid Stimulating Antibody: TSAb). Nếu dùng kỹ thuật điều biến thụ thể thì kháng thể phát hiện được có tên là kháng thể ức chế gắn TSH (TSH binding inhibition antibody: TBIAb). Tên chung cho cả hai loại kháng thể này là kháng thể kháng receptor TSH (TSH receptor antibodies - TRAb). [19], [32] Các kháng thể kích thích tuyến giáp vừa có thể phát hiện bằng các kỹ thuật kích thích tuyến giáp vừa có thể phát hiện bằng các kỹ thuật điều biến thụ thể (các kháng thể này khi gắn với thụ thể của TSH thì vừa ức chế gắn TSH vào thụ thể, vừa bắt chước hoạt động của TSH và gây kích thích tuyến giáp). [19] Người ta đã chứng minh được rằng cường chức năng tuyến giáp trong bệnh Basedow thực sự là do TSAb. Sau khi gắn với receptor của TSH thì kháng thể này tác dộng như một chủ vận TSH (TSH - agonist) kích thích hoạt động của adenyl cyclase và tạo nên AMP vòng. Ngoài tác dụng kéo dài của nó, đáp ứng của tế bào tuyến giáp giống như đáp ứng do kích thích của TSH. [3] Bệnh nhân Basedow có TSAb kéo dài trong huyết thanh trong suốt thời gian điều trị bằng thuốc kháng giáp trạng tổng hợp, nếu ngừng điều trị, chắc chắn bệnh sẽ tái phát trở lại.[19] Nhiều công trình nghiên cứu cho thấyTSAb có thể qua được rau thai nên những đứa trẻ sinh ra từ những người mẹ có nồng độ TSAb cao trong thời kỳ mang thai và dễ bị cường giáp trạng sơ sinh, tình trạng này chỉ kéo dài khi kháng thể còn lưu hành trong máu.[15] Năm 1972, hai nhà nghiên cứu Nhật Bản, dựa trên kỹ thuật định lượng mới, không dùng những súc vật thí nghiệm mà dùng những mẫu mô tuyến giáp người đem ủ trên kính (in vitro) đã phát hiện được một IgG mới có tính chất kích thích tuyến giáp và có trong huyết thanh các bệnh nhân Basedow không chứa LATS. Từ kết quả này các tác giả cho rằng các IgG kích thích tuyến giáp có thể rất đa dạng và tạo ra một phổ đặc hiệu có tính chất khác nhau. Có một số rất đặc hiệu chỉ phản ứng với tuyến giáp người, một số khác ít đặc hiệu hơn có thể phản ứng với tuyến giáp của các loài khác. Cùng một huyết thanh có thể chứa các IgG kích thích tuyến giáp có đặc tính khác nhau. Khi mô tuyến giáp của người được dùng làm hệ thống định lượng, ta có thể phát hiện được một hoặc nhiều loại đáp ứng in vitro đối với các IgG trong huyết thanh của đa số bệnh nhân Basedow. Những yếu tố này và những tên tương tự đặt cho các yếu tố chịu trách nhiệm là Thyroid Stimulating Immunoglobulin (TSI) kích thích sự thành lập các giọt keo hoặc gây ra hiện tượng phản ứng, tổng hợp AMP vòng bởi các tế bào của các lát cắt hay của các màng tuyến giáp, LATS bảo vệ (LATS protector) ngăn cản sự hấp thu hoạt động của LATS bởi các phần riêng của tuyến giáp người, TDA (TSH - Displacing Activity: hoạt tính chuyển dịch của TSH) là sự chuyển dịch của TSH đánh dấu của các màng tuyến giáp. TSH Binding Inbitory Immunoglobulin (TBII) miễn dịch ức chế sự liên kết của TSH và mô tuyến giáp người). [4], [34], [37] Bản chất thực sự của các yếu tố trên cũng như số lượng của chúng và các mối liên hệ giữa chúng với nhau chưa xác định được. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy có thể đó là những kháng thể chống lại những thụ thể của chính TSH. Các IgG này trong khi cố định vào thụ thể của TSH (cũng như TSH) sẽ làm cho hệ thống Adenyl cyclase - AMP vòng tuyến giáp hoạt hoá, và do đó làm toàn bộ tuyến giáp hoạt động. Các tự kháng thể này được sinh ta bởi các tế bào lympho B, xuất hiện ở những người dễ mắc các bệnh tự miễn đáp ứng lại sự kích thích của các tế bào lympho T đặc hiệu, hoặc do huỷ hoại cấu trúc của màng tuyến giáp (lúc này trở thành kháng nguyên), hoặc do rối loạn điều hoà miễn dịch. [4], [33], [37] Trong bệnh Basedow người ta còn thấy có sự xuất hiện lạc chỗ kháng nguyên HLA - DR trên bề mặt màng tế bào nền của tuyến giáp, hậu quả là tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên thứ cấp và kích thích tế bào lympho B sản xuất ra TSAb. [19], [32] Sự trình diện HLA - DR của các tế bào tuyến giáp này có thể tác động như là sự khuếch đại, khi hệ thống miễn dịch đã bị rối loạn. Những gen điều hoà trình diện kháng nguyên (gen liên quan HLA) hình như quyết định trong việc phát sinh bệnh Basedow, những gen này có vai trò quan trọng trong sự phát triển và cảm ứng hệ thống tế bào lympho T. Volpe. R. (1994) [32], [33], [34] nghiên cứu thấy sự thiếu hụt của cơ quan đặc hiệu và không đặc hiệu, trong đó có các yếu tố môi trường (stress, nhiễm trùng, chấn thương...) làm giảm cả số lượng và chức năng tế bào lympno T ức chế (Ts), kết quả là làm giảm ức chế tế bào lympho T hỗ trợ (TH) trực tiếp cơ quan tuyến giáp, các TH đặc hiệu này khi có mặt kháng nguyên đặc hiệu thì một mặt sản xuất ra g interferon (IFNg), mặt khác kích thích tế bào lympho B đặc hiệu sản xuất ra kháng thể kích thích tuyến giáp (TSAb), từ đó kích thích các thụ thể TSH làm tăng tổng hợp hormon giáp và làm tăng trình diện kháng nguyên tuyến giáp. IFN tác động theo kiểu cận nội tiết (paracrine manner), sẽ cảm ứng các tế bào tuyến giáp trình diện kháng nguyên HLA - DR trên bề mặt tuyến giáp, tác dụng này sẽ tăng lên nhờ TSAb và TSH. Kết quả của quá trình này là các tế bào tuyến giáp trở thành các tế bào trình diện kháng nguyên, do đó sẽ tham gia kích thích các tế bào lympho TH đặc hiệu nên sẽ duy trì mãi quá trình của bệnh. Ngoài ra các hormon giáp tăng cao sẽ kích thích các lympho TH cả về chức năng và số lượng, cứ như vậy theo một vòng luẩn quẩn làm cho bệnh tăng thêm. Tuy nhiên, nếu không có sự bất thường về các tế bào lympho TS đặc hiệu thì vòng luẩn quẩn này sẽ không xảy ra và bệnh sẽ kết thúc. [3] Những công trình nghiên cứu trong những năm gần đây (1987, 1988) cho thấy sự thiếu hụt tế bào lympho TS đặc hiệu cũng chỉ là một phần, bản thân nó cũng không thể đủ để làm mất điều hoà hệ thống miễn dịch. Điều đó giải thích tại sao bệnh lại không xuất hiện sớm hơn trong cuộc sống người bệnh. Thêm vào đó, rối loạn chức năng tế bào lympho TS lan rộng, thiếu hụt cảm ứng đặc hiệu trong các tế bào lympho TS trực tiếp tuyến giáp có lẽ là yếu tố cần thiết để khởi phát bệnh. Những ảnh hưởng của môi trường như stress, nhiễm khuẩn, tuổi tác, thuốc có thể là nguyên nhân của rối loạn chung chức năng tế bào lympho TS này, và có thể là yếu tố khởi phát tức thì của bệnh. Mặt khác, sau khi đã sinh ra tình trạng cường chức năng giáp, có thể làm lui bệnh được bằng phục hồi lại sự điều hoà miễn dịch. Mối tương quan thường gặp giữa stress và sự xuất hiện bệnh Basedow cũng được giải thích bằng cơ chế này. Tăng tiết hormon giáp là yếu tố cơ bản trong cơ chế sinh bệnh Basedow, được chứng minh bằng những yếu tố sau: Điều trị có kết quả bệnh Basedow bằng phẫu thuật cắt tuyến giáp bán phần hoặc hoàn toàn. Điều trị bằng các thuốc kháng giáp tổng hợp, hoặc bằng các tia phóng xạ để ức chế chức năng tuyến giáp. Những biến đổi hình thái trong tuyến giáp chứng tỏ có tình trạng cường chức năng tyến, tăng tỷ lệ % đào thải và hấp thu iode phóng xạ của tuyến giáp ở bệnh nhân bị Basedow. Đã gây được thực nghiệm bệnh này bằng cách tiêm hormon giáp cho động vật. Về cơ chế gây ra bệnh lý mắt trong bệnh Basedow, người ta đã phát hiện ra các kháng thể tác động trực tiếp tới cơ ngoại nhãn và mô liên kết. Các phức hợp kháng nguyên kháng thể gây ra phù và thâm nhiễm tế bào viêm đơn nhân, gây ra quá sản nguyên bào sợi trong mô liên kết của cơ ngoại nhãn, làm cho các cơ ngoại nhãn to ra. Các nguyên bào sợi quá sản sẽ tăng tổng hợp collagen glycosaminoglycans gây phù tăng thêm. Mặt khác, cơ ngoại nhãn to ra cũng làm ứ trệ tuần hoàn tĩnh mạch ở hố mắt gây ra phù quanh mắt, phù kết mạc và có thể chèn ép thần kinh thị giác gây giảm thị lực. Sự kết dính của cơ bị viêm với mô xung quanh làm hạn chế vận động nhãn cầu và gây nhìn đôi. [10] Tuy nhiên cho đến nay, người ta vẫn chưa biết nguyên nhân khởi phát bệnh lý mắt Basedow [26], [27], [30], [39]. Do đó, trong việc điều trị chưa đạt được kết quả mong muốn, nhưng dù sao một số biến chứng như: mất thị lực, hạn chế vận nhãn... vẫn có thể điều trị có kết quả.[26], [39] Biểu hiện ở da và đầu chi. Phù niêm ở mặt trước xương chày và thương tổn quanh màng xương ở đầu các ngón tay và đầu các ngón chân (bệnh khớp giáp trạng) cũng có thể liên quan cytokin của các tế bào lympho kích thích nguyên bào sợi ở các vị trí này. Ngoài các triệu chứng của nhiễm độc giáp trước đây người ta cho là hậu quả của chất catecholamine tăng cao trong máu như nhịp tim nhanh, run tay, đổ mồ hôi, co kéo mi mắt, nhìn chăm chú. Định lượng nồng độ epinephrine lưu hành trong giới hạn bình thường. Vì vậy có thể giải thích trong bệnh Basedow làm cho cơ thể tăng nhạy cảm với các catecholamine. Điều này một phần do sự gia tăng các thụ thể catecholamine ở tim và một số cơ quan khác. + Ngoài thuyết miễn dịch, thuyết di truyền cũng được nhiều tác giả quan tâm, thuyết này căn cứ vào các nhận xét sau: - Bệnh có tính chất gia đình rõ rệt. A.S.Efimov (1982) trích dẫn một gia đình có 11 người (8 phụ nữ, 3 nam) bị bệnh Basedow trong 5 thế hệ. - Những người sinh đôi cùng trứng có tỷ lệ bị bệnh Basedow ngang nhau, có hiệu giá giống nhau về các kháng thể kháng giáp. - Bệnh thường gặp ở những người da trắng có nhóm HLA-B8 và HLA - DRw3 (dân vùng Caucase), với người châu á thì bệnh xảy ra với những người có nhóm HLA - Bw36 (Nhật Bản), HLA-Bw46, B5 (Trung Quốc). Vai trò của HLA trong di truyền đối với đáp ứng miễn dịch cho ta thấy miễn dịch và di truyền cùng tác động trong cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow. [9], [19], [32], [38]. Cơ chế di truyền trong bệnh này hiện nay chưa rõ, người ta cho rằng bệnh di truyền theo cơ chế di truyền lặn. 7. Lâm sàng - cận lâm sàng: 7.1. Lâm sàng. 7.1.1. Các triệu chứng chính: - Bướu giáp: phì đại lan toả tuyến, thường ở thuỳ phải to hơn. Thể tích vừa phải, mật độ hơi căng. ít khi có nhân. Phần lớn là bướu mạch: sờ có rung miu, nghe có tiếng thổi liên tục hoặc có tiếng thổi tâm thu. Bướu giáp là triệu chứng hầu như bao giờ cũng có và có ở các mức độ khác nhau [9], [19]. Tuy nhiên, độ to của bướu không liên quan đến mức độ nặng của bệnh [13]. Phân độ to của bướu giáp có nhiều cách phân chia nhưng thông dụng nhất là cách phân độ theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) năm 1979 [12] và được sửa đổi bởi WHO/UNICEF/IDD năm 1992 [37] như sau: + Độ 0: không thấy bướu khi nhìn và sờ. + Độ 1a: Sờ tuyến giáp to, nhưng không nhìn thấy ở mọi tư thế. + Độ 1b: Sờ thấy to hơn đốt 1 ngón tay cái người được khám và chỉ nhìn thấy khi ngửa cổ. + Độ 2: Bướu to nhìn thấy ở tư thế bình thường. + Độ 3: Bướu rất to gây biến dạng ở cổ. Độ to của bướu không liên quan đến mức độ nhiễm độc giáp. - Tim mạch: + Nhịp tim nhanh, nhịp xoang, đều hoặc loạn nhịp hoàn toàn. + Cung lượng tim tăng, tốc độ tuần hoàn tăng. + Huyết áp tối đa tăng, tiếng tim: T1 có thể đập mạnh, T2 mạnh và có thể tách đôi. + Xquang bóng tim đập mạnh. - Sút cân: mặc dù ăn vẫn ngon miệng, khẩu vị tốt nhưng vẫn gày, có khi gày sút nhanh. - Bệnh mắt: bệnh lý mắt cũng là dấu hiệu cơ bản trong bệnh Basedow. Trong bệnh Basedow, biểu hiện bằng mắt sáng long lanh, có cảm giác cộm mắt và lồi mắt, mắt thường lồi cả 2 bên có khi chỉ một bên. Bình thường với thước đo Hertel, độ lồi mắt khoảng 13±1,85 mm, 12±1,75 mm. + Thể._.